甲狀腺相關性眼病炎性因素的研究進展

程 藝，晏 立，饒 杰，吳雅俊，吳 娜，黃 慧，李思瑜，施 凌，吳曉蓉

0引言

甲狀腺相關性眼病(thyroid-associated ophthalmopathy，TAO)是眼眶的一種自身免疫反應引起的慢性、多系統損害的疾病，是成人最常見的眼眶疾病之一，常雙眼發病，部分患者具有自愈傾向。其與甲狀腺功能亢進密切相關，其病因以Graves病(Graves disease，GD)最常見，約占85%，在Graves病的整個病程中，25%～50%的患者會有明確的眼部受累表現，發展為Graves眼病(Graves ophthalmopathy，GO)。TAO可分兩型：Ⅰ型主要表現為球后脂肪組織和結締組織浸潤，Ⅱ型主要為眼外肌炎，這兩種類型可并存或單獨出現。甲狀腺相關性眼病可發生于任何年齡，尤其好發于30～50歲的女性[1-2]。在成人眼眶疾病中，甲狀腺相關眼病在國內外的發病率均位居第一位，約占20%[3]，且具有逐年上升的趨勢，其導致的眼部損害給社會和家庭帶來了承重的負擔，嚴重危害了人民健康與生活質量。

1炎癥與TAO

根據CAS評分標準可將TAO分為非活動期與活動期，活動期主要以眼球突出、眼球運動障礙、眼瞼退縮(Dalrymple征)、上瞼遲落(vonGraefe征)、結膜充血水腫、角膜潰瘍為主要臨床表現，嚴重者因眶內組織水腫壓迫，引起視網膜和視神經病變，導致視力下降、視野缺損甚至失明[4]。其治療方法為控制甲狀腺功能，眼局部支持治療如眼部潤滑劑、濕房鏡等，嚴重者可行眼眶減壓術及免疫抑制劑治療等，但糖皮質激素仍是首選方案。然而，隨著糖皮質激素劑量的增大，有效率增加，但副作用也隨之增長，且部分患者使用后易復發，部分患者使用時無應答，對TAO的治療提出巨大的挑戰。既然現有治療方案存在爭議，我們或許可從其機制中探求新的療法，但TAO的發病機制尚不完全明確，目前較為公認的是眼眶組織與甲狀腺組織的共抗原學說，即在環境與遺傳等因素的共同作用下，機體發生免疫耐受失衡，激活自身免疫性淋巴細胞，在細胞免疫和體液免疫共同參與下，促使疾病的發生發展[5-6]。值得關注的是，越來越多的學者認為在TAO的病程中，炎癥反應發揮了不可或缺的作用，炎性細胞與細胞因子作為炎癥連鎖反應鏈中重要一環，它的重要性日益凸顯。Rabinowitz等[7]認為淋巴細胞、激素和細胞因子影響眼眶成纖維細胞和其他類似細胞，這些細胞對眼眶組織，包括眼外肌、眼眶脂肪和視神經發揮作用。大量的臨床結果表明這種復雜的炎性級聯反應有助于TAO進展為活動期。TAO的活動和非活動階段之間的區別是一個重要的階段，因為正確的治療將取決于疾病的階段和程度。眼眶成纖維細胞對促炎細胞因子的各種作用具有顯著的敏感性[8]，而這也許是細胞因子影響TAO的分子基礎。

2炎性細胞因子與TAO的關系

細胞因子是指由免疫細胞(如單核、巨噬細胞、T細胞、B細胞、NK細胞等)和某些非免疫細胞(內皮細胞、表皮細胞、纖維母細胞等)經刺激而合成、分泌的一類具有廣泛生物學活性的小分子蛋白質，通過結合相應受體調節細胞生長、分化和效應，調控免疫應答。細胞因子可被分為白細胞介素、干擾素、腫瘤壞死因子超家族、集落刺激因子、趨化因子、生長因子等。眾多細胞因子在體內通過旁分泌、自分泌或內分泌等方式發揮作用，具有多效性、重疊性、協同性、拮抗性和雙重性等特點，形成十分復雜的細胞因子調節網絡，參與人體多種重要的生理功能。正因為它的復雜多面的特性，決定了它在不同疾病不同時期的特殊作用。隨著對細胞因子的深入研究，發現它與多種疾病如糖尿病視網膜病變[9]、青光眼[10]等具有密切的關系，其介導的炎癥反應影響著疾病的發展方向。近來一系列研究表明炎性細胞和細胞因子與TAO具有一定的關系。Kishazi等[11]在研究TAO患者淚液中細胞因子和可溶性IL-6R的水平時發現，TAO患者淚液中IL-10、IL-12P70、IL-13、IL-6和TNF-α水平明顯高于健康受試者。值得我們關注的是，無論何種形式的TAO，淚液中的IL-10、IL-12P70和IL-8水平都會增加，而活動期TAO患者中的IL-13、IL-6和TNF-α水平顯著升高。Song等[12]在進行一項GO患者淚液中34種細胞因子的研究實驗中發現CD40、CD40配體、GITR、IL-12P70、IL-1β、IL-2、IL-21、IL-6、MIP-3α和Trance等13種蛋白過度表達(倍數變化>1.20)，GM-CSF、IL-1 SRI、IL-13等3種蛋白下調(倍數變化<0.83)。此外，GO患者與健康對照組的CD40和CD40配體(CD40L)蛋白水平也有顯著差異，他們認為GO患者的幾種蛋白表達不同為GO預防提供了潛在的靶點。Mandic等[13]研究了無TAO的Graves甲狀腺機能亢進(Graves’ hyperthyreosis，GH)與健康對照組淚液中12種細胞因子的差異，發現兩組在IL-6，IL-10，VEGF，IL-1α和MCP-1水平上存在顯著差異，與健康對照組相比，GH組中IL-6，VEGF，IL-1α和MCP-1更高，IL-10更低。提示淚液中細胞因子的變化可能會成為格雷夫斯甲狀腺功能亢進癥患者隱匿性TAO的早期征兆。Nowak等[14]發現活動期GO患者較健康者的血清HGF和IL-8濃度升高。另外，Dharmasena等[15]在闡述甲狀腺疾病如TAO的治療時認為其機制為阻止細胞介導免疫和B細胞功能失調，抑制促炎細胞因子的表達，間接證明TAO與細胞因子具有密切的關系。Douglas等[16]為了闡明促甲狀腺激素受體(TSHR)和CD40對外周血纖維細胞表達白細胞介素-8(IL-8)中的作用，研究了TAO患者外周血纖維細胞TSHR和CD40的表達，同時測定IL-8蛋白的產生。結果發現TSHR-和CD40介導的信號傳導導致成熟纖維細胞中IL-8的表達，因此他們推測外周血TSHR(+)和CD40(+)纖維細胞表達IL-8，可能促進TAO中炎癥細胞的募集、有絲分裂和組織重塑。

3炎性細胞與TAO的關系

炎性細胞是指一類人體內的免疫細胞，包括中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、單核巨噬細胞、淋巴細胞和漿細胞。近年來許多研究證實多種炎性細胞在TAO的病程中發揮重要作用，如T細胞、NK細胞等，Zhang等[17]在研究GD與健康對照組外周血NK細胞的區別時發現GD患者CD3(-)CD56(+)、CD3(-)CD16(+)NK細胞數量明顯低于HC。與HCs相比，GD患者NKG2D(+)、NKG2C(+)、NKp30(+)、NKG2A(+) NK細胞減少，KIR3DL1(+) NK細胞增多。此外,誘導CD107a(+)和IFN-γ-secreting GD患者的NK細胞明顯比HC降低。重要的是，NKG2A(+)NK細胞數量與GD患者血清TRAb水平呈負相關，故他們認為NK細胞數量減少和功能受損可能是GD發病的原因之一。而TAO與GD關系密切，因此我們推測NK細胞與TAO可能存在某種關聯。T細胞作為炎癥細胞中的重要一員，其可能通過以下途徑參與TAO的發病過程：首先激活B細胞，刺激自身抗體的產生，這些自身抗體識別并攻擊脂肪結締組織。B細胞表面B7與T細胞表面CD28的相互作用可活化T細胞[5，13]，活化的T細胞，主要是CD4+T細胞，產生多種粘附分子。與眼眶成纖維細胞刺激分泌的趨化因子和粘附分子一起，這些因子介導更多淋巴細胞進入眼眶組織，并進一步介導眼眶成纖維細胞和T細胞之間的相互作用[18-19]。另外CD4+T細胞產生的細胞因子通過放大和維持眼眶炎癥而加重了TAO的免疫反應。Qin等[20]研究了GD患者Th17和調節淋巴細胞亞群的變化，實驗發現Th17升高，Treg反應受損，CD19+CD1dhiCD5+ Breg細胞數量減少，均參與了GD的發病過程。另外，有研究證實了自身免疫性甲狀腺疾病患者外周血中致病性Th17淋巴細胞和Th22細胞水平升高[21]。而TAO作為一種與GD關系密切的自身免疫性疾病，其外周血中的炎性細胞可能也存在某種變化。

4 TAO的眼部炎性改變

在炎性細胞與細胞因子等分子生物學的影響下，TAO的眼部臨床表現又是如何具體產生的呢？TAO主要累及眼外肌和眼眶的結締組織，其病理組織學特征是早期炎性細胞浸潤水腫，晚期組織變性和纖維化。駱立夫等[22]在對TAO眼眶軟組織的病理組織學特點及細胞因子的分布研究時，在脂肪結締組織中發現有炎性細胞和免疫細胞浸潤(大多為淋巴細胞)及成纖維細胞增生，且組織中有4例表達了IL-4,12例表達了TNF-α和11例表達了IFN-γ。他們認為TAO的眼眶脂肪纖維結締組織增生明顯,新生血管形成,組織中的IL-4、TNF-α和IFN-γ在其發病過程中發揮了一定的作用。Karhanova等[23]在確定TAO患者眼外直肌受累的頻率時發現，在TAO患者單肌增大的情況下，最有可能累及垂直直肌。另一方面，在多發性肌肉增大的病例中，最可能累及的肌肉是內側直肌。

綜上所述，炎癥反應在TAO的病程中占據重要地位，其反應鏈中的細微變化都可能影響TAO的發展方向，其中炎性細胞與炎性細胞因子尤為重要，但不同的炎性細胞與細胞因子因其特性不同對TAO的作用可能存在差異，然而目前的研究并未給出明確的答案，且炎性細胞與炎性細胞因子在TAO病程中的具體作用與完整機制仍存在一定的爭議，鑒于此，分析不同的炎性細胞與細胞因子在TAO患者中的表達情況及其對TAO的影響，可探討炎性機制在TAO中的作用，從而為當前TAO的臨床治療提供新的思路，即通過拮抗促進TAO發生發展的炎性細胞與炎性細胞因子等炎性因素可能緩解TAO的病情，且通過進一步的研究為TAO的病情評估及免疫治療探求新的靶點，以便尋找新的安全有效的治療方法。隨著未來研究技術與材料的不斷改進，TAO的治療必將出現新曙光。