頭孢泊肟酯片的處方工藝及質量研究

楊宏碩 李敏 馬亞松 賈玉捷 孫燕

(華北制藥河北華民藥業有限責任公司，河北 石家莊 050000)

0 引言

頭孢泊肟酯是第三代頭孢菌素，口服后經腸管壁酯酶迅速水解成抗菌活性體頭孢泊肟進入血液循環，飯后給藥較空腹給藥時吸收良好。頭孢泊肟酯除有第三代口服頭孢菌素的優點外，尚有以下優點：(1)多數第三代頭孢菌素，對GP菌中的葡萄球菌屬細菌感染的療效不夠理想，而頭孢泊肟酯抗菌譜更廣，對葡萄球菌屬也有中度的抗菌活性，臨床對葡萄球菌感染能取得較佳療效。(2)它是前體藥物，在腸胃道不起作用，經非特異性酯酶水解后進入血液變成活性體，副作用小。(3)餐后服用血藥濃度高，吸收率高。(4)半衰期長，藥物耐受性好。(5)一天兩次，服用方便，費用低。(6)適宜兒童使用。

1 儀器和試藥

1.1 儀器

高效液相色譜儀(Agilent-1100)；電子分析天平(島津AUW120D)；智能溶出儀(天津大學ARS-8G)；濕法混合制粒機(中航工業HLSH2-6A)；恒溫干燥箱(上海愛斯佩克LC-213)；壓片機(上海天和制藥機械有限公司TDP單沖型)；包衣機(寶雞諾凱技術開發有限公司B200/400-B型)。

1.2 藥品和試劑

頭孢泊肟酯原料藥(自制，130102)；頭孢泊肟酯對照品(中國國食品藥品檢定研究院，130517-200802)；頭孢泊肟酯片(日本第一三共株式會社，0295)乳糖；羥丙基纖維素；羧甲淀粉鈉；羥丙甲纖維素(E5)；十二烷基硫酸鈉；二氧化硅；硬脂酸鎂；包衣預混劑。

2 方法和結果

2.1 頭孢泊肟酯片的制備

(1)頭孢泊肟酯片的處方篩選 參比制劑輔料組成：乳糖、羧甲基纖維素鈣、羥丙纖維素、羥丙甲纖維素、十二烷基硫酸鈉、膠體二氧化硅、滑石粉、硬脂酸鎂、二氧化鈦。根據頭孢泊肟酯原料藥的性質，選用片劑常用輔料，根據輔料常用量和參比制劑規格及片重設計處方，并以休止角、溶出度、吸濕增重等作為控制指標，以溶出行為對處方進行優化。按照片劑常規工藝步驟進行操作，即原輔料預處理、預混、制軟材、制粒、干燥、整粒、總混、壓片、包衣。根據成型工藝、溶出度、溶出曲線、含量、有關物質等考察項目對處方進行篩選并優化和重復。具體通過單一輔料用量變化考察并篩選處方。處方1～13的篩選情況參見表1～表3。通過助流劑、表面活性劑及崩解劑用量篩選最終確定為處方13。

表1 處方篩選表1-5

(2)頭孢泊肟酯片的影響因素試驗 以處方13按照工藝步驟進行操作制備片劑。取參比制劑和自制品進行高溫(40℃)和(60℃)，強光照射(光照強度4500±500Lx)，高濕(RH75%)和(RH92.5%)的影響因素試驗，10天后取樣檢測，結果見表4、表5。結果表明，頭孢泊肟酯片高溫高濕的條件對產品質量有明顯影響，因此制劑工藝應注意避免高溫、高濕，產品應選防潮且密封性優良的包裝材料。

表2 處方篩選表6-9

表3 處方篩選表10-13

表4 影響因素試驗結果(自制產品)

表5 影響因素試驗結果(參比制劑)

2.2 含量測定

色譜條件：十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；流動相甲醇/水=45/55；檢測波長240nm；流速0.8ml/min；柱溫40℃。精密稱取頭孢泊肟酯(約相當于頭孢泊肟21mg)，置50mL量瓶中，用適量甲醇溶解并用流動相稀釋至刻度，搖勻，過濾，精密量取續濾液10μL注入液相色譜儀。另取頭孢泊肟酯對照品適量，同法測定。按外標法以頭孢泊肟酯異構體I和Ⅱ峰面積和計算供試品中C15H17N5O6S2的含量。本品含頭孢泊肟酯按頭孢泊肟計應為標示量的90.0%～110.0%。

2.3 有關物質檢查

色譜條件：十八烷基硅煸鍵合硅膠為填充劑：以A(無水甲酸:甲醇:水=1:400:600)，以D(無水甲酸：甲醇：水=1:950:50)為流動相；檢測波長254nm；流速0.6ml/min。柱溫20℃。分別精密量取供試品溶液和對照溶液。注入液相色謝儀，供試品溶液色譜圖中所有色譜峰的相對保留以頭孢泊肟酯異構體Ⅱ為參照：雜質B異構體1的相對保留為0.68，頭孢泊肟翻異構體1的相對保留為0.74，雜質C的相對保留為0.82，雜質B異構體的相對保留為0.85，雜質D(兩個峰)的相對保留大約為0.88和1.13，雜質H(兩個峰)的相對保留大約在1.9和2.3之間。供試溶液色譜圖中雜質B的峰面積不得過對照溶液中兩主峰面積和的0.5倍(0.5%)；雜質C的峰面積不得過對照溶液中兩主峰面積和的3.0倍(3.0%)；雜質D、H的峰面積不得過對照溶液中兩主峰面積和的1.0倍(1.0%)；其他單個雜質的峰面積不得過對照溶液中兩主峰面積和的0.2倍(0.2%)；所有雜質的峰面積和不得過對照溶液中兩主峰面積和的6.0倍(6.0%)；任何小于對照溶液中兩主峰面積和0.05倍(0.05%)的雜質峰可忽略不計。

2.4 溶出度試驗

溶出度：取本品，照溶出度與釋放度測定法，制備甘氨酸氯化鈉鹽酸溶液(pH3.0)：[取甘氨酸54.5g和氯化鈉42.6g，置1000ml量瓶中，加水500ml溶解，緩慢加人鹽酸14.2ml，放冷，用水稀釋至刻度，搖勻，作為貯備液。取貯備液50ml，加水至900ml]為溶出介質，轉速為每分鐘75轉，依法操作。經30分鐘時，取溶液適量，過濾，精密量取濾液適量，用溶出介質定量稀釋制成每1ml中約含頭孢泊肟11μg的溶液，照紫外-可見分光光度法，在259nm的波長處測定吸光度；另精密稱取頭孢泊肟酯對照品適量，加甲醇適量溶解并用溶出介質定量稀釋制成每1ml中約含頭孢泊肟11μg的溶液，同法測定。計算每片的溶出量。限度為標示量的70%，應符合規定。

3 結果與討論

按照處方13制備3批頭孢泊肟酯片，鋁塑包裝后進行加速試驗。溫度(30±2℃)，濕度(75%±5%)。結果：三批自制供試品及參比制劑12個月后，各項考察指標有所變化，但均在限度范圍內，符合要求。

4 結語

頭孢泊肟酯片重點關注指標為藥物溶出度和有關物質含量的變化，對藥物溶出釋放，崩解劑羥丙基纖維素鈉和羧甲基淀粉鈉聯合使用達到了較理想的效果。通過影響因素試驗考察，片劑的穩定性受外部溫度、濕度的影響較大，應嚴控儲藏條件。該處方的頭孢泊肟酯片有較好的溶出度和穩定性，可進一步研究開發，進行臨床試用。