自主創制雙酰胺類殺蟲劑品種的開發與應用

譚海軍

(蘇州艾科爾化工科技有限公司，江蘇昆山 215300)

自氟苯蟲酰胺[1]和氯蟲苯甲酰胺[2]開發上市以來，雙酰胺類殺蟲劑就以其獨特化學結構和作用機制以及廣譜、高效、低毒、安全等優點而引起了廣泛的研究興趣[3,4]，國外先后有溴氰蟲酰胺、環溴蟲酰胺和氟氰蟲酰胺等多個新品種上市。與此同時，中國企業也紛紛以氟苯蟲酰胺和氯蟲苯甲酰胺為先導化合物，進行了大量卓有成效的創制研究工作，開發出了氯氟氰蟲酰胺和四氯蟲酰胺等新品種。本文從作用機制、生物活性、合成方法和制劑應用等方面對自主創制雙酰胺類殺蟲劑品種進行了總結與探討。

1 創制品種

至今見諸報道的具有明確開發代碼和/或名稱的自主創制雙酰胺類殺蟲劑品種至少有13個，表1列出了7個有相關專利報道的自主創制品種。其中，中、英文通用名分別獲中國和國際標準化組織批準的有5個和2個，具有明確化學結構的品種7個，都與氟苯蟲酰胺或氯蟲苯甲酰胺具有相似的化學結構，見圖1。丁氯蟲酰胺、溴苯蟲酰胺（bromoantraniliprole）和二氯異丙蟲酰胺等品種為氯蟲苯甲酰胺初始專利[2]里的化合物，其中文通用名已由國內公司申請獲批，在此一并予以介紹。此外，SYP-2100、SYP-6756、SYP-6759、SYP-21117、H7和H20等品種還未見其相應的化學結構報道。

表1 7個自主創制雙酰胺類殺蟲劑品種

圖1 氟苯蟲酰胺、氯蟲苯甲酰胺和自主創制雙酰胺類殺蟲劑品種的化學結構

2 作用機制

現有自主創制雙酰胺類殺蟲劑品種都是對先導化合物氟苯蟲酰胺或氯蟲苯甲酰胺進行結構修飾優化而來，其化學結構與先導化合物相似。根據創制品種與其先導化合物的殺蟲譜、作用機制和昆蟲中毒癥狀的一致性[11,12]，可以推測自主創制雙酰胺類殺蟲劑品種的作用機制與氟苯蟲酰胺和氯蟲苯甲酰胺[13]相同，均為魚尼丁受體調節劑。該類殺蟲劑通過與魚尼丁受體結合，打開鈣離子通道，使細胞內的鈣離子持續釋放到肌漿中。鈣離子與肌漿中的基質蛋白相結合，引起肌肉持續收縮，靶標害蟲因此表現處抽搐、麻痹和拒食等癥狀，最終死亡。

雙酰胺類殺蟲劑對靶標昆蟲和哺乳動物的魚尼丁具有很高的選擇性[14]，與現有其他作用機制的殺蟲劑無交互抗性[13]。對二化螟的抗性研究表明[15]，自主創制品種四氯蟲酰胺和氯氟氰蟲酰胺與同類的氟苯蟲酰胺、氯蟲苯甲酰胺和溴氰蟲酰胺之間存在交互抗性。此外，四氯蟲酰胺還會對靶標幼蟲和蛹的生長產生影響，使蟲體重量減輕、發育歷期延長[16]。這可能與靶標害蟲體內的一些酶系受到抑制或解毒酶的活性升高有關。

3 生物活性

自主創制雙酰胺類殺蟲劑對鱗翅目害蟲有特效，速效性好且持效期長，對非靶標生物和施用作物安全，適用于抗性害蟲防治和有害生物綜合治理。

3.1 鄰苯二甲酰胺類殺蟲劑的生物活性

自主創制鄰苯二甲酰胺類殺蟲劑ZJ4014和氯氟氰蟲酰胺都具有較強的胃毒作用和一定的觸殺活性，無內吸和葉片傳導活性[17,18]，對稻縱卷葉螟、二化螟、小菜蛾、斜紋夜蛾、黏蟲和棉鈴蟲等鱗翅目害蟲具有較高生物活性，與同劑量的氟苯蟲酰胺大致相當[18-21]。同時，ZJ4014還對臺灣乳白蟻具有一定的活性[18]，氯氟氰蟲酰胺對松樹線蟲防效優于阿維菌素和甲維鹽[22]。

3.2 鄰甲酰氨基苯甲酰胺類殺蟲劑的生物活性

現有自主創制鄰甲酰氨基苯甲酰胺類殺蟲劑品種都具有較好的胃毒和觸殺活性[12,14,23-25]，其中四氯蟲酰胺對黏蟲幼蟲的觸殺活性明顯[26]，SYP-1500和SYP-2100的觸殺活性低于氯蟲苯甲酰胺[12,24]。四氯蟲酰胺、氟氧蟲酰胺、SYP-1500、SYP-2100和SYP-6756具有一定的內吸活性[12,14,23,24,27]，其中SYP-2100具有植物體內橫向傳導和滲透作用[24]，SYP-1500的根內吸和葉片滲透活性優于氯蟲苯甲酰胺[27]，但四氯蟲酰胺在桑樹葉和根內幾乎無內吸傳導活性[28]，氟氧蟲酰胺無葉片傳導活性[14]。

鄰甲酰氨基苯甲酰胺類殺蟲劑創制品種對稻縱卷葉螟、二化螟、大螟、小菜蛾、菜青蟲、斜紋夜蛾、甜菜夜蛾、黏蟲、棉鈴蟲和玉米螟等鱗翅目害蟲的殺蟲活性和/或田間防效多優于氯蟲苯甲酰胺或與之相當[2,10,24-27,29-39]。在低濃度時，硫蟲酰胺（0.25 mg/L）對甜菜夜蛾，丁氯蟲酰胺（0.016 mg/L）對棉鈴蟲和玉米螟仍具有優異的防除效果[10,29]。對小菜蛾和甜菜夜蛾等靶標鱗翅目害蟲的殺蟲活性，SYP-1500＞SYP-6756＞SYP-6759[37]。

此外，四氯蟲酰胺沒有殺卵活性，對低齡鱗翅目害蟲幼蟲的活性優于高齡[18]，對朱砂葉螨活性較低[39]，對捕食性柑橘始葉螨及胡瓜新小綏螨安全[40]。含有酰腙（肼）結構的H7和H20則對鱗翅目害蟲及褐飛虱、蚜蟲和尖音庫蚊等半翅目和雙翅目害蟲都具有較高活性[41]。

4 產品合成

自主創制鄰苯二甲酰胺類殺蟲劑ZJ4014和氯氟氰蟲酰胺可分別以鄰碘苯甲酸酐和鄰氯苯甲酸酐為起始原料，先后在苯環相鄰的2個酯基分別發生酰胺化反應得到[1,5]，其合成路線見圖2。從原子利用率、可操作性和成本等方面綜合考慮，ZJ4014和氯氟氰蟲酰胺合成時優選苯環1-位的酯基先酰胺化，然后再使用2-氨基-2-甲基丙腈發生第2個酰胺化反應。與中間體2-甲基-1-甲磺酰基異丙胺需要現制現用的氟苯蟲酰胺相比較，這2個自主創制品種具有一定的相對成本優勢，特別是氯氟氰蟲酰胺。

圖2 自主創制領苯二甲酰胺類殺蟲劑的合成路線

自主創制鄰甲酰氨基苯甲酰胺類殺蟲劑品種多可按氯蟲苯甲酰胺的較優路線[42]進行合成，即以2,3-二氯吡啶或2,3,5-三氯吡啶為起始原料，經肼解、環合、溴代、氧化、水解和酰氯化得到吡啶基吡唑酰氯Mx（合成氟氧蟲酰胺的關鍵中間體吡啶基吡唑酰氯時用還原和醚化工藝替代溴代和氧化工藝）后，再與相應的3,5-二取代鄰氨基(硫代)苯甲酸Am(m=1,2,3)和烷基胺Bn(n=1,2,3,4)發生酰胺化反應得到。其中，2,3-二氯吡啶為氯蟲苯甲酰胺、溴氰蟲酰胺、環溴蟲酰胺和氟氰蟲酰胺的中間體，2,3,5-三氯吡啶為除草劑炔草酯和異噁草醚的中間體。四氯蟲酰胺、SYP-1500、氟氧蟲酰胺、硫蟲酰胺和丁氯蟲酰胺等6種鄰甲酰氨基苯甲酰胺類殺蟲劑新品種的合成路線見圖3。不難發現，這些品種可共用相關中間體進行生產，理論上四氯蟲酰胺[43]和SYP-1500[32]比氯蟲苯甲酰胺具有一定的成本優勢。

圖3 自主創制鄰甲酰氨基苯甲酰胺類殺蟲劑的合成路線

此外，需要注意自主創制雙酰胺類殺蟲劑不同合成工藝得到的晶型對其制劑理化性質的影響。如四氯蟲酰胺的穩定晶型為多晶型A[44]，使用其他多晶型B或A+B配制制劑時須先轉化為多晶型A。

5 制劑應用

目前自主創制品種中僅有四氯蟲酰胺在中國獲登記批準上市銷售，氯氟氰蟲酰胺在中國的登記還處于田間試驗階段，在新加坡、柬埔寨和越南等東南亞國家的登記剛獲批準。表2對國內外報道和登記的自主創制雙酰胺類殺蟲劑品種的制劑及其田間試驗研究和應用情況進行了總結。可以預見，隨著氟苯蟲酰胺和氯蟲苯甲酰胺專利的先后到期，將有更多同類新品種的制劑被開發、登記和推廣應用。此外，氯氟氰蟲酰胺在線蟲防治方面的應用也值得關注。

表2 自主創制雙酰胺類殺蟲劑品種的制劑及應用

續表

6 小結與展望

雙酰胺類殺蟲劑以其獨特的作用機制和廣譜、高效、低毒、安全的特點，受到了國內外研究機構的廣泛關注，國內多以氟苯蟲酰胺和氯蟲苯甲酰胺為先導化合物進行創制研究，先后開發出了四氯蟲酰胺和氯氟氰蟲酰胺等新品種，并逐步推向國內外市場，取得了一定的經濟效益。

這些自主創制雙酰胺類殺蟲劑品種多可采用與先導化合物類似的路線進行合成，可共用相關中間體，部分品種還具有一定的相對成本優勢。隨著先導化合物專利的到期和新品種的應用推廣，其生產和使用成本有望進一步降低。自主創制新品種同樣屬于魚尼丁受體抑制劑，通過與魚尼丁受體結合來控制細胞中鈣離子釋放，對以鱗翅目為主的害蟲顯示出了高選擇活性，可用于多種農業、林業和園藝作物的有害生物綜合治理，具有廣闊的市場空間。

自主創制雙酰胺類殺蟲劑品種的未來市場潛力巨大，應不斷加強新品種產業化和應用推廣的研究和開發，以產生更大的經濟和社會效益。一方面，繼續開發和優化創制新品種的合成工藝、制劑配方以及復配和桶混組合，控制生產成本和“三廢”產生，提高產品質量、藥效以及市場競爭力；另一方面，加強抗性機制和應用技術研究，利用不同品種間的負交互抗性關系和有害生物綜合治理措施，減量增效，拓展產品的應用范圍并延長其生命周期。此外，充分發揮產品和技術的先發優勢，研究開發、登記和推廣雙酰胺類自主創制品種在“一帶一路”沿線發展中國家的應用，特別是在水稻、玉米、蔬菜、水果、茶樹和煙草等農作物鱗翅目抗性害蟲防治上的應用，也具有重要的意義。