擬除蟲菊酯結構修飾的發展過程

韓云軒 編譯

(中國農藥工業協會，北京 100723)

常被稱為“殺蟲花”的除蟲菊（Tanacetum cinerariifolium）是3個除蟲菊植物品種之一，由于其花具有殺蟲活性，所以從中世紀以來在達爾馬提亞地區一直被用作殺蟲粉。從干的除蟲菊中提取的活性成分被名命為除蟲菊素，在合成殺蟲劑開發應用之前，是全球可用的昆蟲防治劑之一，但其實際使用并不方便。在1890年日本公司Dainippon Jochugiku（Kincho）的創建人Eiichiro Ueyama開發了驅蚊棒（mosquito stick）[1895年發明了蚊香（mosquito coil）]后，除蟲菊素由于能夠防治飛蟲和易于使用的特性，其使用逐漸擴展到全球。蚊香仍是防治蚊蟲叮咬的最常用材料之一，且形狀沒有改變。即使現在，除蟲菊素作為天然殺蟲劑仍有需要，每年生產的干花有1萬t。

從自然界已確定6種殺蟲除蟲菊素化合物，而除蟲菊素I（圖1）殺蟲活性高和含量高，是最重要的化合物。除蟲菊素I具有獨特的酯結構，該結構由取代的環戊烯醇酮（cyclopentenolone）（稱為除蟲菊醇酮，pyrethrolone）和取代的環丙烷羧酸（cyclopropanecarboxylic acid)（稱為菊酸）構成。除蟲菊素作用快（即速效），通過改變電壓敏感鈉通道的動力學而使害蟲麻痹，具有擊倒作用。此外，它們也是蚊香的活性成分，對哺乳動物安全，具有優異的熱蒸騰作用。然而，由于除蟲菊素I是由許多不穩定的結構組成，例如三烴基取代的雙鍵、環戊烯醇酮和共軛二烯烴，故除蟲菊素用作農用殺蟲劑的情況非常有限。此外，不能確保天然除蟲菊素的供應，而其結構復雜，難以工業生產。為了解決這些困難，在50多年中，對除蟲菊素的結構進行了廣泛的修飾，合成了許多衍生物，被稱為合成擬除蟲菊酯。

圖1 除蟲菊素I的結構和St?udinger提出的結構

圖2 為擬除蟲菊酯結構修飾的簡史。對天然除蟲菊素的醇和酸基團的修飾合成了許多具有不同結構特征的合成擬除蟲菊酯。許多研究人員競先開發優異的新擬除蟲菊酯。結果，得到許多結構修飾化合物，有30多個化合物上市。本文總結了擬除蟲菊酯結構修飾的歷史，其中著重于介紹結構相似的化合物的發現。本文引用了盡可能多的資料（即專利和文獻）。

1 早期對天然除蟲菊素結構的研究

在20世紀早期，日本在除蟲菊市場占有較大份額，日本對除蟲菊進行了許多早期研究。Fujitani報道了除蟲菊素的首次分離。他在報道中稱除蟲菊素為酯化合物。在1923年，Yamamoto報道除蟲菊素的酸部分為3-丁烯基-2,2-二甲基環丙烷羧酸。之后，瑞士聯邦理工學院[Eidgen?ssische Technische Hochschule Zürich(ETH)]的 2位著名化學家St?udinger 和 Ru?i?ka 發表了數百頁的文章，詳細報道了對擬除蟲菊素的結構研究。圖1列出了他們提出的除蟲菊素I結構。鑒于當時的科學水平（沒有光譜分析儀器），他們在天然產物化學方面取得重大成就，盡管現在知道擬議的結構存在一些錯誤。正確的平面結構是在1945年提出的，1958年確定了包括立體化學在內的完整結構；這成為隨后開發擬除蟲菊酯化學結構的基礎。1949年美國農業部（USDA）發現了首個合成的擬除蟲菊酯烯丙菊酯（allethrin），在1950年公開了其專利。Sumitomo Chemical等數個公司成功商業化了烯丙菊酯，并在1953年涉足擬除蟲菊酯業務。值得注意的是，在烯丙菊酯上市5年后，測定了除蟲菊酯I的立體化學結構。這表明在烯丙菊酯上市時研究人員不知道哪個異構體有活性。

圖2 對擬除蟲菊酯的結構修飾樹

2 對除蟲菊素I的醇部分進行修飾

大多數化學家想把復雜的除蟲菊醇酮，也即除蟲菊素I的醇部分轉化為較簡單的結構。圖3為數種轉化嘗試。首次成功修飾合成了烯丙菊酯，在修飾過程中從不穩定的二烯結構中去掉1個乙烯基。與除蟲菊素I相比，烯丙菊酯具有擊倒活性（即速效性）。即使現在烯丙菊酯也廣泛用作滅蚊劑的活性成分，例如蚊香和噴霧劑。1961年USDA就評估了用炔丙基取代烯丙菊酯的烯丙基的情況，但取代物的活性只有烯丙菊酯的60%。相比之下，Dainipon Jochugiku報道炔丙基衍生物的活性是烯丙菊酯的1.2倍。他們提出這種差異可能是由樣品的純度不同和/或不同的生測方法所致。隨后，Sumitomo Chemical對這部分進行了手性合成，并成功商業化了丙炔菊酯（prallethrin）。丙炔菊酯是最好的環戊烯醇酮類擬除蟲菊酯，特別是對蚊子、蒼蠅和蜚蠊等家庭害蟲有擊倒活性。

St?udinger和 Ru?i?ka 在對天然除蟲菊素的結構闡述文章中報道了菊酸酯（chrysanthemate）的結構修飾情況。他們發現取代的芐酯和一些不飽和脂肪醇酯有殺蟲活性。USDA和McLaughlin Gormley King Co.（MGK）的Barthel等人隨機篩選了不同芐酯，發現了熏蟲菊（barthrin）和芐菊酯（dimethrin）（圖3）。這些化合物對家蠅有很強的殺滅活性，且比除蟲菊素I更易合成，但它們對家蠅的擊倒活性僅是除蟲菊素I的1/10。此工作鼓勵許多科研人員進行進一步的修飾。首次突破是通過鄰苯二甲酰亞胺-N-羥甲基酯開發了碳二亞胺-N-羥基甲基酯——胺菊酯（tetramethrin）。胺菊酯對家蠅的擊倒活性快于烯丙菊酯和除蟲菊素，且對小鼠的急性經口毒性更低。這又導致炔醚菊酯（imiprothrin）的發現，炔醚菊酯在1996年登記，對爬行昆蟲有非常快的擊倒活性，特別是蜚蠊。

圖3 對醇部分進行結構修飾來提高快速作用活性

以上部分著重開發具有快速作用活性的擬除蟲菊酯。雖然所有這些化合物不一定具有優異的殺滅昆蟲活性，但熏蟲菊和芐菊酯具有一定的殺滅作用，但都低于除蟲菊素的活性。這之后，國家研究開發公司（NRDC）的Elliott等人進行了研究，通過對-烯丙基或對-芐基苯甲醇酯開發了5-芐基-3-糠醇酯——芐呋菊酯（resmethrin）（圖4）。然而，在那時合成取代芐基酯非常難。芐呋菊酯對不同昆蟲有杰出的致死活性，以家用殺蟲劑商業化，到現在仍是最重要的滅蚊劑之一。Dainippon Jochugiku發現2-糠醇酯也有重要的殺蟲活性。特別是烯丙基被炔丙基取代的炔呋菊酯（furamethrin）作為電熱揮散劑的活性成分具有更好的效果。另一重要的是Sumitomo Chemical發現了苯醚菊酯（phenothrin），是芐呋菊酯的呋喃環被苯環取代產生的。如此取代使合成更易進行，且提高了光穩定性。因為這些特性，3-苯氧基苯甲醇被用于隨后合成許多擬除蟲菊酯產品。1965年NRDC已評估了對-芐基取代的芐基醇酯。由于當時他們沒有評估間取代物，他們失去了專利權。他們為什么在苯醚菊酯的發現方面落后于Sumitomo？他們的數據表明間-烯丙基芐基和對苯氧基芐基酯與對-烯丙基和對-芐基芐基酯相比只有弱的活性。因此，他們可能得出結論，對位取代和苯與芐基之間的亞甲基橋對于殺蟲活性非常重要。

圖4 對醇部分進行了結構修飾來提高致死活性

約在同時，BASF在不同芐基類擬除蟲菊酯例如芐菊酯的α-位引入乙炔基，發現與未取代衍生物相比活性增加（圖5）。此發現立即被用于不同已知擬除蟲菊酯，例如從苯醚菊酯衍生得到S-2684。然而，此轉化沒有用于芐呋菊酯，而對苯醚菊酯有很大的限制。另一方面，用氰基取代S-2684的乙炔基，增加了殺蟲活性。S-2683的衍生物——苯醚氰菊酯被商業化，其主要被用作蜚蠊滅殺劑的活性成分。苯醚氰菊酯也被認為是第一個II類擬除蟲菊酯，與I類擬除蟲菊酯相比，其具有α-氰基。到目前為止，開發用于農業的大多數擬除蟲菊酯含有1個氰基。II類擬除蟲菊酯不僅殺滅活性提高了，而且對鈉通道有不同的作用。I類擬除蟲菊酯能夠激活鈉通道，而II類擬除蟲菊酯延長了通道的激活狀態。

圖5 在醇的α-位引入乙炔基/氰基

3 開發保護作物活性成分的挑戰

苯醚氰菊酯的致死活性高于其前體擬除蟲菊酯，雖然此劑在農業中的應用非常有限。苯醚氰菊酯用于農業的缺陷首先是，與其促進作物產量增加相比，其酸部分的生產費用，特別是構建環丙烷環費用非常高；其次，酸部分的三取代雙鍵在氧氣和陽光下不穩定；再者，對田間生活的昆蟲的殺蟲譜窄。預期用一些費用低和穩定的亞結構取代可能解決以上問題。

圖6 作物保護劑苯醚氰菊酯的結構修飾

圖6 列出了解決以上問題的3種成功方法。首先發現化合物甲氰菊酯（fenpropathrin），其設計基于Tokyo大學的發現，此發現為tetrallethrin中的四甲基環丙烷羧酸可被用作擬除蟲菊酯酸來增加在氧氣和陽光下的穩定性。甲氰菊酯對數種農業害蟲有效，特別是果樹螨。后來甲氰菊酯上市用于小眾市場（a niche market）。第2個方法是用價低的物質取代環丙烷環來降低合成費用。這可通過打開環丙烷環，用取代苯環代替剩余部分，而合成氰戊菊酯（fenvalerate）。此化合物是用于農業的第一個擬除蟲菊酯化合物（特別是防治棉花害蟲）。第3個方法是取代把雙鍵連接到鹵原子的甲基以降低光氧化的不穩定性。1958年Farka?等人首次報道了此酸部分。他們合成了烯丙菊酯類似物，化合物的殺蟲活性增加了。然而，他們的研究并不廣為人知，且沒有繼續，這是因為在他們進行研究的時候還不知道光穩定醇部分有高的致死活性。然而，把苯醚菊酯和苯醚氰菊酯的醇部分和此酸合并在一起開發了氯菊酯、氯氰菊酯和溴氰菊酯，它們的殺蟲活性提高一個級別，光穩定性也提高了。這些類似物用途廣泛，不僅用作家用殺蟲劑，而且用作農用殺蟲劑。此后的工作是發現合成此獨特酸——菊酸的經濟方法。為此，許多工業實驗室競相尋找廉價的合成菊酸的方法。

圖7總結了Elliottde專利中的合成方法。此合成過程在實驗室水平來說優異，但有數個問題需要解決：（1）需要數步化學反應來生產起始材料，這不利于生產價低的農業殺蟲劑；（2）其中1步反應有風險，如臭氧氧化反應；（3）含有低原子經濟反應，例如四氯化碳與三苯基膦的反應。

在許多公司和研究機構企圖解決這些問題的合成方法中，Sagami Chemical Research Center開發的合成工藝是這次合成競賽的獲勝者。異戊烯醇和原乙酸酯的縮合導致克萊森（Claisen）重排，生成3,3-二甲基-4-戊烯酸。得到的產物用四氯化碳濃縮，用堿處理環化得到靶標分子。該方法是優良的工業合成方法之一，因為除異戊烯醇（prenol）之外，起始原料價格便宜，并且該工藝反應步驟少，為中性氧化還原反應，且具有高原子經濟性（副產物：甲醇和氯化鹽）。后來，工業化合成異戊烯醇的問題被Kuraray成功解決。

圖7 Elliott專利中菊酸的合成路線

圖8 Sagami公司的菊酸合成路線

4 氟化修飾擬除蟲菊酯結構

在20世紀70年代氟化學在醫藥和農藥的研究和發現中的應用很普遍。氟化學也成功用于擬除蟲菊酯化學結構的修飾（圖9）。首個成功的例子為氟氯氰菊酯。拜耳研究表明氯氰菊酯的芐基基團只有4-位需要氟化來提高殺蟲活性。另一方法為氯氰菊酯的1個氯原子被三氟甲基基團取代。此酸部分可根據圖8工藝制備，此外四氯化碳被CFC-113a（CF3CCl3）取代。Imperial Chemical Industries(ICI)、Montedison、FMC和拜耳都獨立地開發了此方法。雖然此方法的第一個申請者在擬除蟲菊酯化學中是新手，但她商業化了氯氟氰菊酯，此產品現在是農業殺蟲劑市場中銷售最好的擬除蟲菊酯。此新的酸部分也被用于bifenthrin。Bifenthrin具有以聯苯亞結構和鄰位甲基為特征的不同類型取代的芐基醇部分。Bifenthrin具有廣譜殺蟲活性，特別對螨，現在是銷售最好的I型擬除蟲菊酯。值得一提的是bifenthrin通常被認為是I型擬除蟲菊酯，因為α-氰基不存在。然而，數個研究表明其是I型和II型擬除蟲菊酯的混合物。

氟化學在擬除蟲菊酯類農藥中的顯著應用為多氟芐酯（圖10）。第一個多氟芐酯擬除蟲菊酯可能是Elliott報道的。他在專利文件中介紹了五氟芐基菊酸酯。雖然在專利中介紹了數個醇酯的殺蟲試驗結果，但沒有相關五氟芐基酯的情況。這可能是他主要研究了4-烯丙基苯甲醇酯，而此物質僅用過氣相色譜分析的標準物。Sumitomo Chemical報道五氯芐基四甲基環丙烷羧酸酯的活性相當于現有的擬除蟲菊酯類化合物，他們的研究似乎集中在四甲基環丙烷羧酸部分。10年后，拜耳發現菊酸五氟芐酯對不同昆蟲具有較高的活性。反式異構體例如五氟苯菊酯對雙翅目昆蟲有特別快的作用。另一方面，順式異構體，如NAK1901與其他擬除蟲菊酯相比具有較高的揮發性、較高的親水性和在土壤細菌作用下較高穩定性，故能防治土壤害蟲。五氯苯菊酯和NAK1901由于經濟原因和/或其芐基4-氟對親核攻擊敏感在20世紀70年代末被淘汰。然而，ICI用甲基取代了4-氟開發了含有氯氟氰菊酯的酸部分的土壤害蟲防治劑七氟菊酯（tefluthrin）。另一方面，拜耳用氫原子取代了五氯苯菊酯中的4-氟開發了家用殺蟲劑四氟苯菊酯（transfluthrin）。

圖9 把氟引入擬除蟲菊酯類化合物

圖10 多氟芐酯擬除蟲菊酯化合物

KazuyaUJIHARA團隊在保持殺蟲活性的情況下從稱為norchrysantemic acid的側鏈中去除了甲基。4-甲氧基甲基衍生物甲氧芐氟菊酯（metofluthrin）以蒸氣形式對不同昆蟲，特別是蚊子有非常高的擊倒活性。4-甲基衍生物profluthrin對危害織物的不同昆蟲有殺蟲活性，且其活性高于傳統的防蛀劑。在甲氧芐氟菊酯的酸部分中引入氰基，發現了momfluorothrin，此化合物不僅對家蠅而且對德國蜚蠊具有優異的擊倒活性。它們具有活性的潛在原因可能是氰基與通道蛋白形成氫鍵，與生物靶標間形成非共價相互作用。

5 非環丙烷和酯骨架結構

擺脫了如上提及的2,2-二甲基環丙烷羧酸酯骨架結構，開發了氰戊菊酯（fenvalerate）是擬除蟲菊酯化學發展中的突破。此發現進一步激勵進行大的結構修飾（圖11）。由氰戊菊酯酸部分與纈氨酸的相似性啟發了第一例的結構修飾。Zoecon用N-芳基纈氨酸取代了氰戊菊酯的酸部分，開發了現在所知的氟胺氰菊酯（fluvalinate）。氟胺氰菊酯對蜜蜂的毒性非常低。另一嘗試為開發了滴滴涕和擬除蟲菊酯結構組合物，Commonwealth Scientific和Industrial Research Organisation（CSIRO）在解決滴滴涕類化合物的環境問題的構效關系研究中最初發現了滴滴涕類似物，例如GH74和CP51543。然而，這些化合物由于1974年的能源危機被淘汰了。CP51543（酸部分）和擬除蟲菊酯（醇部分）的結合化合物乙氰菊酯（cycloprothrin）具有高的殺蟲活性，低的魚和水蚤毒性。低的水生生物毒性是水稻田用殺蟲劑的重要特性。因此，乙氰菊酯是第一個適宜用于水稻田的擬除蟲菊酯。

圖11 非二甲基環丙烷羧酸酯的開發

進行了去除酯骨架的大的結構修飾，但得到的衍生物活性很弱。Shell研究所報道由氰戊菊酯結構啟發開發的醚化合物具有一定的殺蟲活性。然而，這些化合物的活性約只有氰戊菊酯的1/100，他們的研究停止了。此開發方向的首次突破產品是SD47443，此化合物中的肟醚被認為取代了酯框架。SD47433的殺蟲活性相當于典型的擬除蟲菊酯的。同時，Nissan Chemical發現即使α-偕二甲基苯乙酸酯和α-偕二甲基-β-丙酸苯酯等相似結構幾乎沒有活性，但β-偕二甲基-β-苯丙酸適宜作為擬除蟲菊酯酸。Mitsui Toatsu發現，缺少酯鍵羰基（即將酯鍵轉化為醚鍵）的偕二甲基衍生物具有優異的殺蟲活性。由此發現開發了醚菊酯（etofenprox），此化合物不僅具有廣譜殺蟲活性，而且有低的魚毒。Dainippon Jochugiku發現的氟硅菊酯（silafluofen）是第一個商業化有機硅殺蟲劑，它是通過改變醚菊酯（etofenprox）的3個亞結構得到：（1）用硅原子取代季碳；（2）用亞甲基取代醚氧；（3）受氟氯氰菊酯結構的啟發在芐基4-位引入氟原子。硅原子取代輕微地降低了其殺蟲活性，但大大地降低對魚的毒性。氟硅菊酯是日本魚毒分類系統中僅有的A類擬除蟲菊酯化合物。

6 擬除蟲菊酯的特殊用途

擬除蟲菊酯的結構多樣，每一個化合物具有特征性生物特性，一些已被商業化為特殊用途（圖12）。目前最易揮發的商業化擬除蟲菊酯右旋烯炔菊酯（empenthrin）被廣泛用作防蛀劑的活性成分。如上提及即使拜耳已報道了α-乙炔基芐基酯，但右旋烯炔菊酯是在合成炔呋菊酯（furamethrin）的研究過程中受其α-乙炔基的啟發而得到。氟氯苯菊酯（flumethrin）是氟氯氰菊酯的（反式）氯被4-氯苯基取代生成。由于氟氯苯菊酯對牛的寄生性昆蟲和虱有特異性活性，其被用作獸藥的活性成分。在酸的側鏈中存在結構特異的（順式）丙烯酸的氟丙菊酯（acrinathrin）具有高的殺螨活性。

圖12 含有獨特結構的擬除蟲菊酯

7 總 結

USDA合成了擬除蟲菊酯烯丙菊酯（allethrin），Sumitomo Chemical在1953年對其商業化。自此，許多研究人員加入此行列，競先發現優異的擬除蟲菊酯類殺蟲劑。圖13以化合物發現的年份為序列出了主要開發用于農業的擬除蟲菊酯。從圖13可知，在1971-1984年，自氰戊菊酯（fenvalerate）商業化后，發現了一大批農用擬除蟲菊酯。這意味著即使如除蟲菊酯I等優異的且可在結構上轉換的化合物也只能在大約10年內有效地用作先導化合物。發現甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑也有相似的狀況，其結構可轉換，有許多商業化的產品。相信這些例子表明發現新的先導化合物對化學家而言始終重要。迫切需要發現進一步的結構修飾，同時保持天然除蟲菊酯的性能，并開發出可在人類和寵物生活的環境中使用的新型擬除蟲菊酯，從而更好地迎接未來的挑戰。

圖13 以發現年份為序列出的主要擬除蟲菊酯（苯醚氰菊酯后用于農業的）