警惕冠狀病毒經(jīng)眼傳播

宋金鑫，邢詠新，吳 潔，張紅兵

0引言

2019-12，中國湖北省武漢市暴發(fā)新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)疫情，引起了國內(nèi)外各界的高度關(guān)注，也給中國的公共衛(wèi)生防控和臨床診治系統(tǒng)帶來巨大挑戰(zhàn)。新型冠狀病毒肺炎被世界衛(wèi)生組織命名為COVID-19，其病原體新型冠狀病毒被命名為SARS-CoV-2，這是目前發(fā)現(xiàn)的第七種可感染人類的β冠狀病毒種屬，與蝙蝠SARS樣冠狀病毒(bat-SL-CoVZC45)具有85%同源性[1]。目前流行病學(xué)觀察表明，COVID-19的傳播主要有呼吸道飛沫和密切接觸傳播途徑，在相對封閉的環(huán)境中長時間暴露于高濃度氣溶膠情況下存在經(jīng)氣溶膠傳播的可能[2]。

2020-01-22，1例全國肺炎專家小組成員因感染COVID-19隔離治療，回顧感染過程時他提到，全程配戴N95口罩，但未配戴眼部防護(hù)裝置，之后出現(xiàn)左眼下瞼紅、疼等結(jié)膜感染癥狀。推測可能的傳播途徑為早于發(fā)熱前1d的結(jié)膜炎，高度懷疑SARS-CoV-2首先由結(jié)膜侵入[3]。但該病例中患者結(jié)膜是如何感染的？有何臨床表現(xiàn)及體征？其結(jié)膜炎的體征與其他類型病毒導(dǎo)致的結(jié)膜炎有何異同？結(jié)膜炎究竟是COVID-19的首發(fā)癥狀還是其伴發(fā)癥狀？該患者是否經(jīng)結(jié)膜感染SARS-CoV-2？COVID-19患者中發(fā)生結(jié)膜炎的概率有多大？迄止為止并未見到COVID-19患者眼表組織中分離出SARS-CoV-2的報道，也缺少COVID-19患者眼表感染的臨床表現(xiàn)的詳細(xì)描述。本文就引起眼部疾病的常見病毒的可能入侵機(jī)制、細(xì)胞受體和眼部表現(xiàn)進(jìn)行文獻(xiàn)回顧和綜述，為眼科醫(yī)生了解和認(rèn)識冠狀病毒感染，及時識別以眼部癥狀首發(fā)的COVID-19提供依據(jù)。

1病毒侵入人眼的解剖學(xué)基礎(chǔ)

人眼的結(jié)膜上皮也是一種黏膜，同樣暴露在具有傳染性的氣溶膠和被污染的污染物中，也可能被通常認(rèn)為是呼吸道病原體的病毒所侵犯，在被感染的個體中可能引起眼部并發(fā)癥，并在眼部暴露后導(dǎo)致呼吸道感染[4]。眼睛既可作為病毒復(fù)制的潛在場所，又可作為病毒轉(zhuǎn)移到眼外部位而導(dǎo)致呼吸道感染的門戶，主要是通過鼻淚管系統(tǒng)(眼和呼吸道之間的解剖學(xué)橋梁)來實現(xiàn)的。眼黏膜免疫系統(tǒng)與鼻淚管內(nèi)鼻腔相關(guān)淋巴組織的聯(lián)系也進(jìn)一步支持了眼和呼吸道組織之間的免疫相互依賴[5]。

除了解剖學(xué)聯(lián)系外，細(xì)胞受體的結(jié)構(gòu)和分布也有助于分析病毒的眼趨向性。人類宿主上皮細(xì)胞含有不同末端唾液酸(SA)受體，可以結(jié)合不同的呼吸道病毒，SA受體分布在整個人類呼吸道和眼部組織[6]。人流感病毒優(yōu)先結(jié)合α2-6-linked SA，禽流感病毒優(yōu)先結(jié)合α2-3-linked SA，腺病毒傾向于結(jié)合柯薩奇病毒和腺病毒受體(CAR)的CD46、desmoglein-2 (DSG-2)作為細(xì)胞受體。MARS-CoV的細(xì)胞受體是二肽基肽酶4，即CD26[7]。與SARS-CoV類似[8]，SARS-CoV-2的傳播途徑[9]需要與含有血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(angiotensin-converting enzyme 2，ACE-2)的細(xì)胞完成受體結(jié)合。暴露在外部環(huán)境中的黏膜細(xì)胞，如呼吸道、消化道、眼表均是潛在的感染途徑，大量黏膜細(xì)胞一旦直接或間接接觸到病毒，會很快進(jìn)行病毒與受體結(jié)合，進(jìn)入到人體內(nèi)復(fù)制，發(fā)生感染，而肺泡血管內(nèi)皮細(xì)胞的ACE活性最高，是病毒經(jīng)眼部侵入繼而感染呼吸道的另一個基礎(chǔ)。

2可引發(fā)結(jié)膜炎的人呼吸道病毒種屬及眼部感染特征

2.1腺病毒人類腺病毒是腺病毒科的成員，是一種無包膜雙鏈DNA病毒，已知的血清型超過50種，血清型8、19和37常與流行性角膜結(jié)膜炎有關(guān)，這是一種高度傳染性和嚴(yán)重的眼部疾病，可發(fā)展為出血性結(jié)膜炎，或可表現(xiàn)為咽結(jié)合膜熱。通常表現(xiàn)為急性濾泡性結(jié)膜炎，炎癥通常是溫和而有限。

2.2正粘病毒甲型流感病毒屬于正粘病毒科，有8個節(jié)段，編碼13個已知蛋白。文獻(xiàn)報道，超過80%感染H7亞型病毒以結(jié)膜炎為主要癥狀，以不同亞型病毒感染人角膜和結(jié)膜上皮細(xì)胞，高致病性H7N7和H5N1病毒滴度最高，且人角膜和結(jié)膜上皮、視網(wǎng)膜色素上皮、小梁網(wǎng)細(xì)胞可進(jìn)行某些流感病毒的復(fù)制，季節(jié)性和2009年H1N1流感病毒也偶爾在人感染后引起眼部并發(fā)癥[10]。流感疫苗接種后也發(fā)生過眼呼吸道癥狀和角膜移植排斥反應(yīng)[11]。以上報道也都說明了流感病毒可以眼部作為入口的能力。

2.3副粘病毒呼吸道合胞病毒(RSV)是副粘病毒科的一種無節(jié)段負(fù)鏈RNA病毒。雖然結(jié)膜炎是非該病毒感染常規(guī)的臨床特征，但RSV可從過敏性結(jié)膜炎的臨床樣本(表淺細(xì)胞和淚液)中分離出來，眼部保護(hù)后RSV院內(nèi)傳播的減少進(jìn)一步表明眼部組織是RSV的入口[12-13]。人類角膜和結(jié)膜上皮細(xì)胞對RSV感染呈開放性，其他副粘病毒如麻疹病毒、風(fēng)疹病毒感染人體后也呈現(xiàn)出結(jié)膜炎。在營養(yǎng)不良兒童患麻疹后常出現(xiàn)角膜潰瘍，在眼組織中也能檢測到。

2.4鼻病毒(小核糖核酸病毒)鼻病毒是微病毒科的一種高度傳染性呼吸道疾病，約有100種已確認(rèn)的血清型。病毒沉積在鼻部或眼部后感染開始，經(jīng)過黏膜纖毛傳送至咽后壁，腺樣體的淋巴上皮細(xì)胞包含的細(xì)胞黏附分子1(ICAM-1)是90%以上鼻病毒血清型的細(xì)胞受體。有研究表明該病毒接種到結(jié)膜可導(dǎo)致人感染鼻病毒，但鼻黏膜暴露于霧化鼻病毒并未導(dǎo)致感染，表明眼組織直接接種及直接接觸病毒是感染鼻病毒的方式[14]。

2.5冠狀病毒人類冠狀病毒是一種有包膜的單鏈RNA病毒，目前發(fā)現(xiàn)7種，分別是HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV、MARS-CoV以及剛剛2019年發(fā)現(xiàn)的SARS-CoV-2。荷蘭于2003年首先從7月齡的患有細(xì)支氣管炎和結(jié)膜炎的兒童身上分離出HCoV- NL63[15-16]。HCoV-NL63感染與川崎病(一種兒童系統(tǒng)性血管炎)有關(guān)，且雙側(cè)結(jié)膜炎表現(xiàn)作為診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。文獻(xiàn)報道，226例川崎病患兒16例檢測出冠狀病毒，其中12例檢出HCoV-NL63，3例檢出HCoV-229E，1例檢出HCoV-OC43，219例患兒患球結(jié)膜炎。一項法國的研究顯示18例感染HCoV-NL63的患者3例患結(jié)膜炎[17]。SARS-CoV感染的肺炎主要通過直接或間接接觸眼睛、鼻子或口腔黏膜傳播[18-19]。據(jù)世界衛(wèi)生組織報告，淚液是傳播SARS-CoV的體液之一，直接與患者結(jié)膜表面接觸的不同儀器的使用可能是疾病傳播的途徑和來源。Loon等[20]對新加坡36例SARS疑似患者的淚液行PCR檢測，其中3例疑似患者淚液中可檢出SARS-CoV。也有一些研究不能從SARS確診患者的淚液和結(jié)膜樣本中檢測到病毒[21]。據(jù)最新報道，92例SARS-CoV-2感染的患者中，1例以結(jié)膜炎為首發(fā)癥狀，4例并發(fā)結(jié)膜炎[22]。以上研究表明，眼部也是冠狀病毒的感染入口之一。

3討論

許多新的人類傳染病是由動物傳播的，也主要感染動物和鳥類，但有些病毒感染人類后具有高度傳染性和致命性。新病毒一經(jīng)發(fā)現(xiàn)，疫苗可能暫時無法接種，抗病毒藥物也不夠有效。所以控制感染在臨床醫(yī)學(xué)中和眼科都占有重要地位。眼科醫(yī)生可能因檢查患者特別容易受到感染，也是患有眼部癥狀的感染患者首先接觸的人群，所以更需要進(jìn)行嚴(yán)密防護(hù)。

然而，回答SARS-CoV-2是否能夠首先經(jīng)眼表進(jìn)行傳播，或眼表炎癥是否由SARS-CoV-2所致等問題，還需要大量的臨床數(shù)據(jù)分析以提供循證證據(jù)。盡管大量報道提示引起流行性傳染病的病毒可引起結(jié)膜炎，但也有一些病毒感染者很少或沒有眼部疾病，也有醫(yī)護(hù)人員暴露于SARS患者飛沫而未被傳播的報道，可能歸因于沒有超級傳播者[23-24]。迄今為止，SARS-CoV-2導(dǎo)致的結(jié)膜炎為散發(fā)病例，沒有現(xiàn)成的數(shù)據(jù)顯示SARS-CoV-2導(dǎo)致的眼部癥狀，也沒有可參考的預(yù)防措施，只能借助SARS-CoV的預(yù)防經(jīng)驗(因基因同源性高)。建議眼科醫(yī)生在疾病流行期間，除患者體溫外，要密切關(guān)注病毒性結(jié)膜炎常見的體征如濾泡形成、假膜形成、結(jié)膜下出血、淺層點(diǎn)狀角膜炎、耳前淋巴結(jié)腫大等體征。對于可能存在的病毒性結(jié)膜炎的治療，因缺少針對SARS-CoV-2的相關(guān)表現(xiàn)和局部用藥資料，可參照美國結(jié)膜炎診療指南[25]對于病毒性結(jié)膜炎的相關(guān)治療方法，進(jìn)行局部用藥，包括0.15%更昔洛韋凝膠治療單純皰疹病毒性結(jié)膜炎；0.4%聚維酮碘治療腺病毒性結(jié)膜炎；局部糖皮質(zhì)激素有助于減輕癥狀及上皮下混濁，但應(yīng)密切隨訪。因眼部表現(xiàn)僅可能為COVID-19的表現(xiàn)之一，COVID-19的全身治療應(yīng)按照新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)中的抗病毒方案實施，試用α-干擾素、洛匹那韋、利巴韋林、磷酸氯喹等[2]。

SARS-CoV-2的眼趨向性及特異性細(xì)胞受體的進(jìn)一步研究將有助于了解SARS-CoV-2的眼部傳播，只有在更大的背景下研究這些病原體，我們才能更好地理解這些病毒所構(gòu)成的公共衛(wèi)生威脅以及如何最好地預(yù)防和治療并發(fā)癥。基于目前疫情防控的關(guān)鍵性以及我國最新診療方案，眼科醫(yī)生可能處于高危暴露人群，門診接診人員應(yīng)做好防護(hù)，必須開展的急診手術(shù)建議進(jìn)行嚴(yán)格預(yù)防，對于接觸患者的眼科器械也需進(jìn)行嚴(yán)格消毒，防止交叉感染[3，26]。