光學相干斷層掃描血管成像在眼科臨床中的應用

薛亞璇，程 方

0引言

光學相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)成像是一項完善的技術，它能夠采取非侵入的方式向組織或標本照射弱相干光并測量反射光的時間延遲，測量出組織或標本的縱向內部結構[1]，1991年最初開發的OCT采用了時域原理，其中參考臂的機械運動將成像速率限制在每秒400個A掃描，軸向分辨率為10μm，這種成像速度不僅不利于血管造影成像數據的采集，而且這種結構性OCT系統可能會由于光的散射導致血管描繪不良[2]。隨著頻域OCT(spectral domain optical coherence tomography，SD-OCT)的出現，掃描速度提高到每秒68 000個A掃描，并且具有更高的軸向分辨率，這為OCTA的出現提供了條件，而之后的掃描光源OCT(swept-source optical coherence tomography，SS-OCT)可以提供更好的深度分辨率。OCTA是一種用于眼部血管成像的新興技術,它通過測量連續橫斷面掃描中反射的OCT信號幅度的變化來探測血管腔中的血細胞運動，現已廣泛應用于視網膜、脈絡膜及視神經的血管成像[3-4]。當然，還有其他方式可用于檢查眼部血管系統，熒光血管造影(fluorescein angiography，FA)是診斷視網膜和脈絡膜血管系統疾病的金標準，FA和吲哚菁綠血管造影(indocyanine green angiography，ICGA)通過靜脈注射造影劑可以得到視網膜及脈絡膜血管的二維圖像，整個過程持續數分鐘，在此過程中，檢查者對血管成像的初始、中間和后期階段進行評估與判讀，從而幫助疾病的診斷，但是人為的判斷會受到主觀因素的影響，這可能導致結果不準確，并且這種有創檢查會帶來潛在的全身性不良反應，例如惡心、嘔吐和過敏反應，甚至其他更嚴重的風險[5]，這些副作用一定程度上限制了這種檢查法的使用。OCTA雖然不能像熒光血管造影那樣評價血管滲漏，但也正是因其不存在造影劑滲漏和著染，毛細血管無灌注區以及新生血管的邊界和面積均可被更加精確地測量。分頻幅去相關血流成像(split-spectrum amplitude-decorreclation angiography，SSADA)是目前OCTA設備中常使用的算法，SSADA通過將OCT圖像分解成不同的頻譜帶，從而大幅增加了可用的圖像幅數，每幅新的圖像都有著與水平方向平衡的軸向分辨率，從而降低了對球后血流搏動引起的軸向眼動的敏感性，這種適當削弱的軸向信號卻增加了相干范圍，來自血細胞等運動顆粒的反射信號可與鄰近結構發生干涉，進而增強散斑對比度，由于每一頻譜帶都包含不同的散斑模式及獨立的血流信息，當來自多個頻譜帶的頻譜去相關圖像被整合后，血流信號就會成倍增強，提供了高速高清的OCTA畫面。目前，OCTA不僅應用于眼后段疾病的診斷，還有助于眼前段疾病的評估。

1 OCTA在眼科學臨床中的應用

1.1 OCTA在角膜相關疾病中的應用目前，眼前節血管系統的評估僅限于裂隙燈檢查和基于染料的血管造影，對于臨床和實驗應用，裂隙燈檢查是獲取前節血管系統最常用的方法[6]，然而，在存在角膜水腫、角膜后沉積物或角膜瘢痕的情況下，裂隙燈對血管的檢查是有限的，因此圖像分析的結果往往并不全面。相比裂隙燈檢查，現已證明FA和ICGA可以更好地描繪血管形態，特別是角膜瘢痕下的血管[7]，此外，通過FA和ICGA可以根據觀察到的滲漏情況推測出有關血管成熟度的信息，同時可以區分傳入和傳出血管。Ang等[8]是首先評估OCTA用于眼前段血管成像效果的團隊，在研究中他們發現，OCTA掃描具有高質量的成像、良好的重復性和觀察者間的一致性等優點。Oie等[9]也證明OCTA不僅能在嚴重角膜混濁的情況下觀察到新生血管的形成，而且可以觀察到通過裂隙燈無法看到的小血管，其檢測效果遠遠優于裂隙燈檢查。朱佩文等[10]通過OCTA對角膜厚度進行測量，發現角膜各區域厚度具有差異性，這些測量值可以在術前提供更可靠的角膜厚度依據，有助于角膜病變手術的設計。唐鵬鈞等[11]應用OCTA觀察新西蘭兔及貓角膜與人類角膜在角膜上皮層及角膜全層厚度方面的相似性，為異體角膜移植新供體的選擇提供新思路。余瑤等[12]利用OCTA對更年期女性干眼癥患者的角膜上皮進行厚度測量，發現其厚度增加，這對干眼癥的診斷和日后治療效果的評估提供一定的指導依據。

1.2 OCTA在虹膜相關疾病中的應用前節OCTA可以分析虹膜血管并且對其進行3D重建。在炎癥發生時，OCTA能夠觀察到虹膜血管的充盈缺損，還能給出抗炎治療前后的虹膜血管密度值以便于評估治療效果。虹膜色素沉著會對血管成像的結果產生干擾，但是OCTA能夠提供比FA更詳細的虹膜血管圖像。Mancino等[13]使用前段OCTA作為研究前列腺素類藥物對原發性開角型青光眼或高眼壓患者虹膜形態的影響這一課題的工具，證明了前段OCTA可以觀察到明顯的虹膜血管系統。虹膜黑色素瘤是致盲和增加轉移性疾病風險的腫瘤，OCTA可以使腫瘤內血管可視化以輔助診斷疾病，并且觀察到進行放射性治療后的腫瘤內部血管密度降低，有助于疾病的治療效果的評估[14]。Velez等[15]對即將接受斜視手術并有前段缺血風險的患者在術前及術后均應用OCTA進行了虹膜檢查，對虹膜各象限及與手術肌肉相鄰象限的血管密度進行評估，發現血管密度均有所下降，且虹膜血管密度的下降具有統計學意義，他們得出結論，OCTA可以觀察到虹膜血管的充盈缺損，并且在未來可能用于接受斜視手術的患者，以評估發生前段缺血的風險。

1.3 OCTA在原發性開角型青光眼中的應用原發性開角型青光眼(primary open angle glaucoma，POAG)是全球致盲性眼病之一，而眼內壓是開角型青光眼進展的主要危險因素之一。目前，降眼壓治療是控制青光眼繼續發展的唯一選擇。但是，降低眼壓并不總能有效地減少疾病的進展，且有臨床試驗表明，青光眼患者的視網膜血流量發生了變化，周圍毛細血管和黃斑血流密度降低[16]，因此可以推測，眼血流的減少或許也對青光眼的發展起了一定的作用，眼血流以及眼壓的監測有助于對青光眼進展的評估[17]。最初的橫斷面研究表明，OCTA可用于評估青光眼視盤和視乳頭周圍視網膜血流灌注狀況[18]，孔祥斌等[19]發現，POAG患者的視神經纖維層以及視盤周圍血管密度明顯較正常人減少，尤其以上方、下方血管密度下降幅度最大，顳側下降幅度最小。在視野損失有限的早期POAG或者臨床前期POAG中，盡管視神經纖維層變薄，視野檢查結果可能仍然正常，而OCTA卻可以發現視盤和視乳頭周圍血管密度以及黃斑血管密度的減少，有助于早期診斷青光眼[20]。視網膜不同區域的血管密度不同，其診斷能力不同。Rao等[21]研究發現黃斑和視盤內的血管密度診斷能力低于視乳頭周圍血管密度，而視神經纖維層的診斷能力高于視乳頭周圍血管密度。陶舒雅等[22]對小梁切除術后的青光眼患者的視盤及其周圍血流密度進行監測，發現術后隨著眼壓的下降，視盤及其周圍血流密度均有顯著增加。Bochicchio等[23]利用OCTA對視乳頭及其周圍血管、視網膜神經纖維層、神經節細胞復合體的研究表明，受檢者血壓、年齡、眼軸長度、眼壓的日變化與OCTA掃描所研究的任何參數的日波動無相關性(P>0.05)，證明了血管密度、神經節細胞復合體和視網膜神經纖維層在白天是穩定的，從而證實了OCTA的臨床相關性與可信性。

1.4 OCTA在脈絡膜新生血管中的應用脈絡膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)是導致黃斑區病理性損害和嚴重視功能障礙的常見原因，早期發現和監測來自于CNV的活動性滲出對于視力保護至關重要。目前FA、ICGA檢查是診斷CNV的金標準，但是FA、ICGA只能提供二維的血管圖像，對病灶的準確定位比較困難，并且其有創性也限制了應用范圍及使用頻率。Schwartz等[24]觀察了12只正常眼中視乳頭周圍視網膜血管層，發現OCTA能夠觀察到視網膜幾乎所有血管層，包括在FA上不好區分的周圍毛細血管網和深部毛細血管網。之前的研究表明，OCTA能夠在多種黃斑疾病中觀察CNV，包括新生血管性年齡相關性黃斑變性，慢性中心性漿液性脈絡膜視網膜病變(choroidal neovascularization，CSCR)等[25-26]。Uchida等[27]使用OCTA評估無CNV特征的眼睛，在28%的眼睛中檢測到了CNV，這證明使用OCTA檢查可能為CNV相關疾病(例如新生血管性年齡相關性黃斑變性)的診斷和治療監測方法給予重要補充。Huang等[28]應用OCTA監測治療后短期內CNV血流變化時發現，OCTA圖像的改變早于病變區液體再積聚，這表明OCTA可以作為CNV活動的指標，指導治療時機。蔡萌等[29]通過OCTA對玻璃體腔注射雷珠單抗后的病理性近視脈絡膜新生血管患者進行觀察，發現其CNV血管網的直徑減小，密度降低，證明OCTA可以用來評估抗血管內皮生長因子(endothelial growth factor，VEGF)治療中新生血管的變化，以便于及時調整治療方案，并且可以作為隨訪評估治療效果的有效工具。

1.5 OCTA在糖尿病性視網膜病變中的應用糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy，DR)常見的病理特征有血管瘤、硬性滲出、軟性滲出、毛細血管迂曲擴張及毛細血管無灌注區等，涉及視網膜各層的血管改變，這些改變會導致一些具有視覺破壞性的并發癥，包括黃斑水腫、黃斑缺血、新生血管等。OCTA可以檢測到視網膜淺層、深層的毛細血管網，觀察到DR患者病變的血管形態及結構改變。糖尿病患者的視網膜微循環在DR之前就出現了變化[30]，在無明顯DR的糖尿病患者中，OCTA可檢測到視網膜血管異常，包括毛細血管無灌注區、中心凹無血管區(fluorescein angiography，FAZ)的改變以及脈絡膜毛細血管(choroidal capillaries，CC)血流的損害。向湘等[31]發現DR患者在視網膜各層的黃斑血流密度均低于正常人，這說明DR患者黃斑區的視網膜及脈絡膜存在缺血的情況，OCTA通過量化黃斑血流，為早期發現DR、檢測糖尿病的進展提供有效手段。Takase等[32]證明，在視網膜病變發生之前，糖尿病患者視網膜淺層毛細血管叢和深層毛細血管叢中的FAZ面積明顯比正常人大，他們認為，OCTA可能不僅能夠檢測出視網膜病變風險較高的糖尿病眼，而且甚至可以在系統診斷之前對糖尿病(diabetes mellitus，DM)進行篩查，將包括FAZ大小在內的定量數值添加到當前的DR分級標準中，為當前的定性分級做了定量補充，可以將DR分級標準改進為更方便隨訪追蹤的臨床指標。黃斑水腫是導致DR患者視力下降的原因之一，以往對于黃斑水腫的檢查方法主要有血管造影及OCT，這兩種方法都存在一定的缺陷[33]。在劉青等[34]的研究中發現，OCTA與FA對于DR黃斑水腫的檢測具有一致性，OCTA可以取代FA對部分黃斑水腫的患者進行檢查。

1.6 OCTA在視網膜血管阻塞疾病中的應用視網膜血管阻塞是一種常見的視網膜血管疾病,視網膜毛細血管無灌注是視網膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion,RVO)的重要臨床并發癥，最終可能危及視力預后[35]。Ulrich等[36]實驗證明，OCTA與FA在測量FAZ時一致性較好，尤其對于視網膜分支靜脈阻塞或者視網膜中央靜脈阻塞的患者，OCTA可以代替FA進行無創檢查以測量FAZ的面積。在血流動力學因素和液體靜壓升高的驅動下，側支循環血管可能繼發于RVO，閉塞血管周圍的血流被引導至毛細血管壓力較低的區域，側支循環血管隨之形成[37]。Eun等為了了解視網膜血管叢的灌注狀態是否與側支血管的形成有關，利用OCTA對RVO患者黃斑中心凹周圍的毛細血管進行觀察，發現側枝循環血管數量與毛細血管灌注的程度相關呈負相關，其中，深層毛細血管的密度(deep capillary plexus,DCP)與側枝循環血管總數量相關性更大，視力下降可能與DCP減少有關，經過分析他們發現，或許淺層視網膜下的側枝循環能保留住DCP的局部灌注，以此維持較好的視力[38]。血管相關參數及其與視力的相關性評估是RVO診斷和隨訪中最重要的問題之一，Marta等開發了一種基于RVO患者OCTA信息來評估的視力新方法，他們利用OCTA來評估不同血管參數，根據所提取的血管參數，使用設備數據和人工測量FAZ的結果來實現對視力的評估，有助于RVO的診療，具有耗時少、客觀、視力估算更準確等優點[39]。帶狀皰疹的感染是視網膜動脈閉塞的一個確定的原因，Anadi等[40]發現在小兒人群中帶狀皰疹也可引起睫狀動脈阻塞，單獨使用阿昔洛韋可能無法預防血管阻塞現象，還需要添加抗血栓的藥物，而OCTA作為一種很好的非侵入性診斷與隨訪的工具，起到了很大的作用。

1.7 OCTA在視神經相關疾病中的應用OCTA在神經眼科相關診斷受到了越來越多的關注，非動脈炎性前部缺血性視神經病變(non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy,NAION)是臨床上常見的一種視神經疾病，目前對NAION的病理生理學機制尚不清楚,有研究表明可能是由于視盤微循環灌注不足所致,Song等[41]將NAION組的視盤及視乳頭周圍血流與正常組進行比較，發現血管密度明顯降低，應用OCTA可以直接檢測到視乳頭周圍淺表毛細血管和視盤血管的病變，說明OCTA可能成為檢測和監測NAION的有用工具。Uppal等[42]的團隊研究表明，OCTA能夠直接顯示出NAION患者視乳頭周圍血管的迂曲缺損以及脈絡膜毛細血管局灶性低灌注，然而視盤周圍血管的缺損也可能出現在非缺血性視盤水腫患者的眼睛中，而局灶性微血管低灌注與NAION患者的視野缺損相吻合，更具臨床意義。多發性硬化(multiple sclerosis，MS)是一種會導致視神經炎和血管異常的自身免疫性疾病,對于視盤和旁中心凹區域血流的檢測,對研究多發性硬化的血管病變機制有一定的作用。Murphy等[43]通過OCTA檢測MS患者視網膜淺層血管密度相比于正常人有所降低，并且與視覺功能降低、病程延長、致殘程度提高密切相關，他們的研究也提示我們，視網膜淺層血管密度和其他OCTA監測指標可能在未來有關MS的臨床試驗中發揮作用。

2 OCTA的局限性

OCTA基于以下理論：在靜止的雙眼中，僅有血管中的紅細胞產生運動，因此理想化的認為，產生的所有去相關圖像都來自于血流。然而實際上可能存在其他的運動源，如被檢查者頭部轉動、眼球掃視與固視改變或丟失，這些都會引起運動偽影，為了限制運動偽影，運動矯正技術已被用于OCTA設備中。OCTA也容易收到其他方式偽影的影響，例如投影偽影，淺層的血管被錯誤的顯示在更深的血管層中，這也會影響結果的準確性[44]。為了解決這個問題，現已經開發了投影偽影的去除算法，但是這可能會導致圖像的斷層，而投影分辨OCTA作為一種去除投影偽影的技術，能夠保持中層和深層視網膜神經叢的密度一致性和圖像連續性[45]。此外，這種算法還可用于顯示脈絡膜及脈絡膜血管系統[46]。OCTA另一缺點是無法檢測低于最慢可檢測流量的血流，SD-OCTA連續B掃描的時間間隔為5ms，如果某條血管內血流速度緩慢，則可能導致連續B掃描不能檢測到血流變化，即檢測不到該血流，而可變的內部掃描時間分析(variable internal scan time analysis，VISTA)用于SS-OCTA不僅提供了更高的掃描速度，還可以區分更快或更慢的血流速度，并且可以用不同顏色來表示。OCTA掃描的視野有限，現只能提供面積為3mm×3mm到12mm×12mm的掃描模式，無法顯示周邊血流情況，并且OCTA無法觀察到血管滲漏，不能對微血管瘤和血流流動較慢處進行檢測，這也是當前OCTA的主要不足之處。

3 OCTA的未來與展望

OCTA是一種在臨床環境中具有巨大潛力的新技術，現已證明這種技術是評估眼科常見疾病的有效成像方式。隨著OCTA硬件的快速發展，其軟件也變得越來越多樣、越來越復雜。在將來，更快的掃描速度對于獲得更大的視野范圍以及更高分辨率的圖像至關重要，雖然現在OCTA技術尚未完全成熟，但相信隨著技術的進步，OCTA在臨床的使用會更加廣泛及規范。