精準醫學時代下中醫特色生物資源樣本庫的建設探析

崔曉英，宋 雙，翟倩雯，張文娟

（南京中醫藥大學附屬中西醫結合醫院，江蘇南京 210028）

0 引言

臨床樣本資源是生物技術時代參與生物高科技領域國際競爭的重要資源［1］，是開展精準醫學、轉化醫學研究的核心環節。自2015年1月20日奧巴馬正式宣布啟動“精準醫療”研究計劃以來，精準醫學的理念迅速推動現代醫學從循證醫學時代邁入精準醫學時代，它是新時代的醫學進步賦予醫學實踐模式的新方向。現代醫學生物樣本庫作為實現“精準醫療”的重要引擎，越發成為關注的重點［2］。生物樣本庫是精準醫療發展的基石，在闡明病變機制、開發疾病診斷標志物與挖掘新型藥物靶點等方面變得極為重要。隨著組學、信息學和大數據技術的飛速發展，轉化醫學與精準醫療已經成為國際醫學健康領域的重要概念，而生物樣本庫是眾多重要科研成果快速應用到臨床、實現轉化醫學的重要保證。

1 生物樣本庫建設的必要性

樣本庫，又稱生物銀行，主要用于保存各種研究而非用于器官移植的人類各種生物樣本，包括組織、全血、血漿、血清、DNA、RNA、生物體液，或經初步處理過的生物樣本，以及與這些生物樣本相關的各種臨床資料、病理、治療與隨訪等信息數據，是按照嚴格的技術標準專業化收集、運輸、儲存、管理和使用的資源庫［3］。早在2009年，《時代周刊》雜志將生物樣本庫列為“改變世界的十大觀念”之一，當前世界許多國家紛紛投入幾億到幾百億美元建立大型臨床生物樣本庫。2018年10月，Nature雜志以5篇文章的形式集中報道了英國生物樣本庫（UK Biobank）的遺傳數據，并深入研究大腦的遺傳結構，同時指出生物大數據對精準醫療有著極高價值。隨著我國國家綜合國力的不斷提升，國家對生物樣本資源庫的建設日益重視［4］。多名院士紛紛呼吁：“誰擁有生物樣本資源，誰就掌握醫學科技主動權，誰就能占據醫學競爭制高點”“生物樣本庫，承載的是中國生命科學創新的未來”“腫瘤臨床實踐中不精準的高達75%，腫瘤精準醫療勢在必行，生物樣本庫是推動精準醫療的基石”。據雅虎財經報道，至2019年全球生物樣本庫產業市場規模達57.4億美元，預計至2022年可持續增長至376.2億美元，由此可見生物樣本庫領域引起了全球性關注。學術界對此領域也激情高漲，根據Scopus數據庫數據統計顯示，近十年的相關文獻數量占所有生物樣本庫類文獻的2/3。因此，我們有理由相信生物樣本庫的時代已經到來。

2 中醫特色生物樣本庫的建設進展

2.1 發展機遇

諾獎獲得者阿龍·切哈諾沃曾經說過：“不管是中醫還是西醫，實際上都不可能解決所有的問題。精準療法是未來醫學的方向，毫無疑問，中醫可以為精準醫療做出精準的貢獻。”2015年，國內專家學者們根據古往今來的醫學實踐經驗總結出“精準醫學是集合現代科技手段與傳統醫學方法，科學認知人體機能和疾病本質，以最有效、最安全、最經濟的醫療服務獲取個體和社會健康效益最大化的新型醫學范疇”［5］，此概念引入了中醫的整體觀和辨證論治特色，旨在中西醫交叉融合的思想下深入探討基因與環境對疾病的致病影響。近年來，隨著《中醫藥法》《中國的中醫藥》白皮書（2016）《“健康中國2030”規劃綱要》《中醫藥發展戰略規劃綱要（2016—2030年）》等國家衛生政策的出臺，中醫藥創新研究迎來了新的契機。而中醫藥創新研究中的中醫藥理論指導臨床實踐的作用方式、辨證論治思想的體現及有效復方效應原理的揭示等復雜的科學問題離不開高質量生物樣本庫的支撐。中醫作為我國的傳統醫學，為中華民族乃至整個世界的文明與發展發揮過重要作用，當前，中醫藥振興發展時期已經到來，中醫特色生物樣本庫的建設恰逢其時。

2.2 發展進程

在中醫藥行業領域中，生物樣本庫起步較晚，其規范化的建設模式仍在不斷的探索之中。早在2010年，湖北省中醫院就著手規劃了肝病專科標本庫建設，不斷學習不斷改進，為后來的中醫特色樣本庫建設做出了有益的探索，積累了一定的經驗［6］。2013年創建的廣東省中醫院生物資源中心是全國中醫藥系統首家院級庫，擁有豐富的中醫藥特色臨床資源，主要存有中醫特色標識的平和質、陰虛質、痰濕質等體質樣本和肝郁證、脾虛證、濕熱證等證型標本，該中心已與多個研發機構合作開展了針對重大疾病的中醫藥研究項目，其最終成果值得期待。

2.3 發展瓶頸

長期以來，我國樣本庫建設尚處于初期階段，普遍存在諸多不足之處，成熟的管理模式與運行機制尚在積極探索中。各樣本庫之間條塊分割、彼此獨立、彼此封閉，沒有建立有效的共享機制；標本收集缺乏明確的目標導向性，使用率低下，成果產出少。除此之外，生物樣本庫的經濟效益越來越受到關注。雖然樣本庫的重要意義在精準醫學新時代已經為眾多學者所承認和認可，但仍不乏一小部分組織機構對樣本庫的認識程度淺薄、重視程度不夠。主要原因是樣本庫前期建設投入與后續運行維護成本較大，但短期內難以實現重大產出，同時缺乏自身造血機制沒有經濟收益，長期的可持續發展難以實現。這種不全面的認識嚴重阻礙了精準醫學的發展和生命科學的進步。

3 中醫特色生物資源樣本庫的應用方向

高質量中醫特色生物資源樣本庫的建立，可以充分發揮其在疾病預測、早期診斷、個性化治療和預后評估等方面的作用，有助于探索遺傳因素、環境因素與疾病的發生、發展及治療之間的關系，逐步實現基礎研究與臨床應用間的相互轉化，為疾病的中醫精準化診療提供循證醫學證據。

3.1 證候或疾病危險因素探索

證候或疾病危險因素探索即證候或疾病的易感性分析，樣本庫主要收集非目標證候或非疾病狀態下的人群樣本，一般納入群體數量巨大，結合長期隨訪，探索危險因素暴露對人類健康的影響。

3.2 診斷及預測標記物的研發

這類樣本庫主要收集疾病標本，將標本中的各種生物大分子，如DNA、RNA、蛋白、各種代謝小分子及其衍生物提取出來，進行定性、定量分析，并與健康狀態的樣本做比較分析，得出面向疾病診斷和預測的生物標記物。

近年來，包括基因組學、轉錄組學、蛋白組學與代謝組學等在內的現代組學技術在中醫藥研究領域中備受關注。中醫證候與現代組學的有機結合除了可揭示疾病和證候發生的潛在生物學機制和通路之外，還可以闡明中醫藥方劑的藥效基礎，挖掘新型的證候生物標記物，這些生物標記物可以被用于疾病發生的早診早篩、療效預測、預后，并可對病情的發展進行監控［7］。

3.3 藥物研發和個體化醫學

個性化醫療是一種具有針對性的治療方案，這種方法考慮到了人與人之間對同種藥物、同種治療方式有效反應的差別。中醫治病本身就具有個性化的特點，非常契合個體化醫學的倡導理念，患者的飲食習慣、臨床表現、大小便及舌苔情況等也有助于醫生診斷其所屬的證候以便因證施治，選擇諸如湯藥、針灸、拔罐等傳統中醫治法［8］或者對某種證候易感的人群提供個體化的關于生活方式或者環境方面的建議。然而，實現個體化醫療的第一步就是建立高質量、高標準的生物樣本庫，大數據時代，只有通過大量樣本的關聯性分析與驗證，才會挖掘出生物信息數據與疾病臨床信息的相關性，找到相關致病因素與疾病的關系，才能有針對性地研發靶向藥物，從而減輕患者的痛苦。

4 落實中醫特色生物樣本庫的建設舉措

4.1 向標準化邁進

對于一個樣本庫的建設規劃并非只是查閱文獻、專家咨詢、實體庫調研、參加培訓，重點是要做到有“據”可循，那么參考的標準從何而來呢？就是國內外樣本庫有關協會組織針對樣本庫的標準化建設均已出臺了ISO/DIS 20387、中國醫藥生物技術生物樣本庫標準、ISBER最佳實踐、ISO15189等標準規范，其中主要涵蓋了設施與環境建設、儀器與設備、組織機構與人員、安全保障、信息化管理、操作流程等方方面面的細節，為啟動樣本庫尤其是中醫特色樣本庫建立的單位提供了權威的參考標準。中醫特色的標本收集主要依賴于“望、聞、問、切”四診信息，深受醫生的資歷、經驗等主觀因素影響，因此，四診信息如何實現客觀、統一化甚至量化是中醫特色生物樣本庫的建設難點，也是目前行業內學者積極探索的重點之一。只有擁有標準化、高質量的生物標本，才會產生精準的分子醫學結果、轉化醫學成果，最終實現臨床上精準醫學模式的實踐。2015年3月，以第一批16個國家中醫臨床基地為主要成員的中國醫藥生物技術協會生物樣本庫分會中醫藥學組成立，廣東省中醫院作為全國生物樣本標準化技術委員會唯一中醫委員單位擔任了學組組長，并積極參與TC559國家樣本庫標準化體系建設，牽頭申報了中醫藥系統團體標準。近年來，中醫特色生物樣本庫標準規范的制定、資源整合模式的完善、共享機制的建立是中醫藥學者與樣本庫建設者共同摸索的方向。

4.2 繼續提升樣本庫的認可度

古有誰控制了海洋，誰控制了世界，今有誰控制了樣本數據，誰控制了“世界”。實踐表明，在制定樣本庫發展規劃之前，首要消除單位主要領導思想上“只投入不產出”的誤會和憂慮，獲取他們的大力支持與認可，這對樣本庫的建設運行至關重要。樣本庫的認可度可從兩方面來普及，一是從疾病基礎與臨床研究、新藥開發方面體現出來的科學價值，利用寶貴的生物樣本從組織、細胞和分子水平開展系統生物學的研究，能夠探討出新的疾病診斷與治療策略；二是從創新型國家建設、精準醫療戰略方面闡述的社會價值，組織開展國家重大疾病生物樣本資源共享服務平臺的建設，不僅符合國家的重大戰略需求，并且對單位的學科建設和發展、人才隊伍培養及人才引進等具有獨特的重要性和現實意義。經濟效益是限制樣本庫可持續發展的瓶頸之一，樣本庫的長期發展主要依賴于其資源價值的實現程度，對于經濟支持運行而言，生物樣本庫可以尋求多種有效途徑來獲取資金資助，比如專項資助、成本回收、與第三方公司建立合作關系、提供包括核酸提取、原代細胞培養與分離等在內附加服務。

5 結語

標準化、高質量的中醫特色生物資源樣本庫是闡明中醫藥療效基礎、實現中藥臨床轉化的關鍵環節，為中醫藥臨床創新研究提供有力支撐。為加速實現中醫藥精準醫學的目標，中醫藥學須以生物資源樣本庫為基礎研究平臺，將現代科學技術和方法引入學科研究體系，結合大數據分析方法，尋找、發現并應用有價值的生物標記物。