重視肝硬化的急性腎損傷

楊晨曉 宦紅娣

晚期肝硬化中腎功能損害十分常見，可以是急性腎損傷(AKI)、慢性腎臟病(CKD)或兩者同時存在。2015年國際腹水俱樂部(ICA)提出AKI新的分類標準，主要基于肌酐值的升高及發生時間來定義AKI，而不是肌酐絕對值1.5 mg/dL(132 μmol/L)，肝腎綜合征(HRS)是AKI的一種新表型，即HRS-AKI，肌酐峰值越高，死亡率越高[1-2]。因此，早期識別AKI至關重要，AKI的管理必須基于其嚴重程度進行分期，識別及治療其加重因素十分重要，而最初48 h內的表型并不十分重要[3]。住院的肝硬化患者AKI發生率為20%～40%，近年來肝硬化的研究多集中在AKI、CKD，AKI與CKD關系的研究則較為缺乏。

CKD是全球范圍內的公共衛生問題，普通人群患病率約8%～16%，在過去25年其發病率明顯上升，隨著代謝綜合征，如糖尿病、高血壓的增加，有可能繼續上升[4]。CKD在肝硬化患者中被忽視可能有以下原因：(1)普通人群的eGFR計算公式在肝硬化中準確性差，往往過高估計了患者的GFR，特別是老年、有大量腹水或腎功能明顯異常的患者；(2)對于eGFR下降的患者，需要明確腎功能不全是否可逆？主要取決于是否有慢性腎臟病變及其數量，特別是腎小管間質纖維化；(3)尿檢異常和(或)肌酐升高患者的慢性腎臟病變常被低估，經腎活檢證實存在各種類型的腎臟損傷，如血管性、腎小球性、或腎小管間質性，且常合并存在。肝硬化患者CKD的病因包括特異性(IgA腎病、病毒相關性腎病等)和非特異性(代謝綜合征，如高血壓、糖尿病或肥胖等)。晚期肝硬化和難治性腹水患者，嚴重、持續的腎血管收縮可造成腎臟缺氧，導致不可逆的腎間質纖維化。目前尚沒有標志物提示潛在的CKD或鑒別CKD的方式[5]。

Bassegoda等[6]通過一項單中心研究發現，409例因并發癥入院的肝硬化患者中，168例(41%)發生AKI，其中入院即存在AKI的患者若存活期≥3個月，25%發展至CKD(定義為eGFR <60 mL·min-1·1.73-1)，而未發生AKI的患者僅1%(P<0.000 1)。多元回歸分析顯示，AKI的嚴重程度及醫源性原因是進展至CKD的獨立危險因素。發展至CKD的患者重復住院率、細菌感染、難治性腹水比例高于未進展至CKD的患者。同樣，進展至CKD的患者再次發生AKI的風險增高，且整體存活率、無肝移植的存活率均顯著降低。

長期以來，AKI和CKD被認為是截然不同的兩個綜合征，但兩者有相同的誘因，如高齡、糖尿病、種族等；嚴重的AKI或反復發作的AKI進展至CKD危險性增加，而CKD是進一步導致AKI的誘發因素。因此，近年來腎病及危重醫學界試圖將兩者聯系起來[7]。普通AKI人群，腎小管、血管、間質病變如修復不良可導致間質纖維化，進展至CKD。修復不良的主要特征是腎小管細胞周期G2/M期停滯，釋放細胞因子及生長因子，產生炎癥反應，炎癥導致周細胞從內皮細胞上脫落，活化為肌成纖維細胞，I型膠原沉積，最終導致疤痕形成[8]。修復不良的因素包括高齡、既往AKI或CKD史。表觀遺傳改變在修復不良啟動中發揮重要作用，包括DNA甲基化、組蛋白修飾。修復不良的高危因素包括平均年齡在60歲以上；大部分AKI繼發于膿毒血癥、大量腹腔穿刺放液所致的循環改變或低血容量；30%的AKI患者有糖尿病。和普通人群一樣，潛在的CKD增加了肝硬化患者再次發生AKI的風險，伴CKD的患者75%在隨訪中再次出現AKI，而無CKD的患者僅45%。

近年來，如何鑒別HRS-AKI和急性腎小管壞死(ATN)一直是一個挑戰，認為兩者的發病機制、預后、治療、肝移植后腎功能是否可逆等截然不同。因大部分患者無法行腎活檢明確診斷，ATN主要是基于臨床診斷，缺乏診斷金標準。尿中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(NGAL)被認為是最有前景的一種標志物，但其閾值由人為界定，HRS-AKI和ATN常存在重疊現象。腎臟低灌注是HRS-AKI的主要發病機制，因此有理由認為大部分HRS-AKI患者重疊存在ATN。HRS和ATN可能是一個疾病的兩個階段，而不是獨立的兩種疾病。因此未來的研究應著重于預測可逆性的生物標志物，而不是鑒別不同的AKI表型。

普通人群的CKD并沒有特效治療，其管理主要是篩選高危人群、延緩腎功能進展及治療代謝相關并發癥。控制血壓在130/80 mmHg以下，降低蛋白尿是延緩CKD進展的基礎。可選擇ACEIs和ARBs[9]，但晚期CKD患者應用這兩種藥物存在爭議。選擇性β受體阻滯劑不是一線藥物，除非患者有缺血性心臟病或心力衰竭，其腎臟保護作用尚不明確。上述藥物在防止AKI轉變為CKD上是否有效尚不清楚。有研究表明，一旦AKI發生后，ACEIs或ARBs可降低死亡率[10]。但在晚期肝硬化中禁用ACEI或ARB，因其血流動力學改變和系統性血管擴張，誘導動脈性低血壓，GFR降低，AKI的發生風險增加。因此， EASL指南建議肝硬化相關性AKI應及時停用ACEIs或ARBs。同樣，非選擇性β受體阻滯劑也應立即停用，因其降低心輸出量，減少腎灌注；至于其是否降低CKD患者的GFR，特別是心功能不全的患者目前尚無研究。

肝硬化不僅是AKI的危險因素，和高齡、糖尿病、高血壓一樣，肝硬化也是發生CKD的誘因。綜上所述，AKI不僅是肝硬化患者的致命原因，因其增加死亡風險，應予高度重視，要早期識別、早期干預AKI，同時采取措施防治AKI后修復不良及進展至CKD。