以腦安滴丸為示范的偏頭痛中成藥臨床適應癥狀群研究

周 波，李群先，呂陽婷，張凱歌，付高爽，樊歡歡，姚鈺寧，陳海敏，王貴澍，曹克剛

（北京中醫藥大學東直門醫院腦病科，北京 100700）

偏頭痛是一種血管神經性頭痛，頭痛程度呈中度至重度，并常伴有惡心、嘔吐等癥狀，嚴重影響日常生活、工作和學習[1]，西藥治療偏頭痛以快速止痛為特點，存在藥物濫用、加重病情的問題，而特異性的治療藥物價格昂貴，頭痛復發率高，不易于普及[2]。中藥治療偏頭痛積累了大量的臨床經驗，且中成藥攜帶服用方便，易于接受[3-4]，但中成藥辨證難于掌握、說明書不規范使中成藥的過度使用現象非常普遍[5-7]。為提高中成藥應用的準確性，提出中成藥臨床適應癥狀群的研究。

中成藥是由固定的藥物組方加工制成，為提高臨床使用中成藥的有效性，達到有是證用是方（藥）的效果，借鑒《傷寒論》及《金匱要略》中關于方證論述的方法，明確臨床選用中成藥的用藥指征或用方指征?！秱摗芳啊督饏T要略》中方證的具體癥狀之間并不是孤立存在，而是有著密切的相關性，擁有共同的病機和致病因素，這與現代“癥狀群”的研究相符合。中成藥臨床適應癥狀群指在某種疾病的某個階段出現的2 個或2 個以上的一組癥狀、體征、實驗診斷、輔助檢查組合，這些癥狀、體征、實驗診斷、臨床表現相關且同時發生，以指導中成藥臨床的合理運用。

腦安滴丸為由川芎、當歸、紅花、人參和冰片等組成，具有活血化瘀、益氣通絡的作用可用于腦血栓引起的半身不遂、偏身麻木、語言不利、口舌歪斜及偏頭痛引起的健忘、頭暈、惡心、畏光、神疲乏力等屬于氣虛血瘀證者。

本研究以腦安滴丸為例，研究其治療偏頭痛的臨床適應癥狀群，初步探討中成藥臨床適應癥狀群的研究方法。

1 研究方法

1.1 方案設計 采用多中心、前瞻性臨床研究。樣本數及分組：根據納入/排除標準篩選出394 例合格病例作為受試對象，本研究為分為治療前及治療后兩組進行自身前后比較。盲法要求：采用盲法評價的設計方法。對結局評價者施盲，試驗實施和結局評價由課題組不同人員完成。

1.2 病例選擇 納入自2015 年12月—2017 年12月就診于北京中醫藥大學東直門醫院、北京市延慶縣醫院、北京市房山區中醫院等國內10 家醫院門診及通過招募的偏頭痛患者394 例。

1.3 診斷標準 西醫診斷標準：參照2013 年發布的《國際頭痛疾病分類》第3 版（附件1）中的偏頭痛診斷標準（有先兆的偏頭痛和無先兆的偏頭痛）

1.4 納入標準 1）符合西醫偏頭痛（有典型先兆的偏頭痛或無先兆的偏頭痛）診斷標準。為了便于臨床操作，有先兆的偏頭痛僅納入有典型先兆的偏頭痛這一種類型，對于其他類型，如有典型先兆的非偏頭痛性頭痛、不伴隨頭痛的典型先兆、家族性偏癱性偏頭痛、散發性偏癱偏頭痛、基底型偏頭痛等不予納入。2）首次偏頭痛發作的年齡≤50 歲；3）年齡18～65 歲。注：顱內器質性疾病不能除外者需行頭顱CT 檢查以除外顱內器質性疾病所致的頭痛。

1.5 排除標準 1）每月因頭痛發作服用止痛藥大于10 次者；2）服用過腦安滴丸或腦安膠囊且無效者；3）入組前3 個月內使用過抗精神病藥或抗抑郁藥者；4）酒精或其他藥物濫用者；5）合并心血管、腦血管、肝、腎、造血系統等嚴重原發性疾病者；6）精神病患者；7）雖有頭痛，但作為其他病的癥狀表現，如高血壓、腦外傷綜合征及顱內器質性病變等；8）對本藥物過敏者；9）妊娠或哺乳期婦女；10）其他特殊類型的偏頭痛。

1.6 病例剔除/脫落標準 1）納入后發現不符合納入標準者予以剔除；2）未按試驗方案規定用藥的病例，納入但未服用藥物者予以剔除；3）盲法試驗中被破盲的病例予以剔除；4）失訪的患者視為脫落。

2 治療過程

2.1 給藥方法 入組時回顧患者近4 周來頭痛的發作次數、發作天數。簽署知情同意書，進行相關理化檢查，然后發放腦安滴丸口服，20 粒/次，2 次/d，治療4 周；入組當天一次性發放4 周藥量，治療4 周隨訪1 次。

2.2 合并用藥 1）入組期間如果頭痛發作不能耐受，可以使用有效的止痛藥（應無預防頭痛發作的作用），并詳細記錄服用止痛藥的時間、種類、劑量、何時起效、本次頭痛的程度和持續時間。研究期間不得隨意更改使用的止痛藥。2）合并其他疾病如感染、高血壓、糖尿病等所必須服用的藥物可以繼續服用，但必須記錄藥物名稱、用量、使用次數和時間等，以便總結時加以分析和報告。

3 觀察指標

3.1 主要結局評價指標 治療4 周主要結局評價指標：頭痛發作次數減少率[頭痛發作次數（入組前4 周）－頭痛發作次數（服藥治療4 周內）]/頭痛發作次數（入組前4 周）。注：頭痛由于睡眠、治療臨時減輕或有效緩解而在48 h 以內再次發作者，視為1 次發作。

3.2 觀察指標

3.2.1 分組 根據主要結局評價指標將患者分為服用腦安滴丸治療有效組（≥50%）和無效組（＜50%）。

3.2.2 基本信息 根據分組情況，觀察兩組患者入組前的以下信息：1）人口學資料（性別、年齡、婚姻、生活作息、職業、學歷）。2）既往病史。3）頭痛發作次數。4）頭痛發作天數。注：指在研究期間，出現頭痛發作的累積天數（1 d 內有過頭痛發作即為1 d）。5）頭痛發作程度；注：頭痛強度分級采用直觀模擬標尺法（VAS）。6）使用止痛藥的次數與數量。

3.2.3 四診信息 根據頭風病證候診斷標準和偏頭痛臨床證候觀察編制[8]。

3.3 觀察與評價時點 入組當天、治療4 周隨訪時各評價1 次（其中血常規、尿常規、心電圖和肝腎功能僅在入組和入組4 周后檢查1 次，頭顱CT 僅在入組時需除外顱內器質性疾病時檢查）。入組當天、發放藥物1 次，發放藥物為4 周服用量。

4 統計學分析

統計分析將采用SPSS 21.0 統計分析軟件，觀測指標如年齡、體質量、心率、收縮壓、舒張壓、病程、頭痛發作次數、發作天數、VAS 評分、止痛劑使用次數采用均值±標準差表示；如性別、婚姻、性格、生活方式、學歷、職業、病史、四診信息采用計數（百分比）表示。兩組計數資料（百分比）用χ2檢驗方法進行比較，符合正態分布的兩組計量資料采用獨立樣本t 檢驗比較，不符合正態分布的兩組計量資料采用非參數檢驗比較。先通過上述單變量分析（t 檢驗、卡方檢驗等）考察所有觀測指標與主要結局評價指標之間的關系，篩掉一些無意義的觀測指標，再進行多因素分析。主要結局評價指標與觀測指標之間的相關性采用二元Logistic 回歸方法進行分析，P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

5 質量控制

培訓患者記錄頭痛日記，保證患者頭痛發作能及時、規范記錄。臨床研究開始前進行技術培訓。定期召開協調會，對臨床研究中存在的問題及時解決。進行中央隨機管理，保證患者的組間均衡性，以減少選擇性偏倚。

藥物臨床安全性評價方法如下。1 級：安全，無任何不良反應；2 級：比較安全，如有不良反應，不需作任何處理，可繼續用藥；3 級：有安全性問題，有中等程度的不良反應，進行處理后可繼續給藥；4 級：因嚴重不良反應終止試驗。

6 研究結果

6.1 一般情況 本研究共納入10 個中心，394 例病例，見下表1。對性別、婚姻、性格、生活方式、學歷、職業等進行采用卡方檢驗，對年齡、身高、體質量及血壓、呼吸、脈搏、心率進行獨立變量t 檢驗。分析病例394 例，平均年齡為42.6 歲，平均血壓121/76 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa，下同），平均體質量61.37 kg，心率平均71.19 次/min，止痛劑平均每月使用1.24 次。男女比例約為1∶3，與偏頭痛流行病學的患病人群相似；性格特點中，外向型和內向型的比例為1.5∶1；生活方式規律的患者相當于不規律的2.5 倍?；橐鰻顩r離異的僅2 例，已婚與未婚的比例約為1∶2.5；其中學歷占比最小的是文盲，占比最高的是大學；其中職業情況，學生占比最高，會計最少。既往史病情重患者具有偏頭痛病史的占64.5%,有家族性偏頭痛病史的患者22.1%，有腦血管病史的占4.8%，有家族性腦血管病史的占9.1%，有高血壓病史的占6.6%，有家族性高血壓病史的占13.5%，有消化性潰瘍病史的占2.0%，有家族神經癥病史的占1.0%。

表1 入組情況例

6.2 腦安滴丸治療偏頭痛臨床適應癥狀篩選 服用腦安滴丸4 周后，按患者頭痛發作次數減少率≥50%為治療有效組，＜50%為治療無效組。將394 例病例分為服用腦安滴丸治療4 周后有效組和無效組，有效組256 例，無效組138 例。

6.2.1 治療4 周兩組入組前人口學資料 兩組患者年齡、收縮壓、舒張壓、體質量、心率采用非參數秩和檢驗，結果見表2。兩組各項指標差異無統計學意義（P＞0.05），說明年齡、收縮壓、舒張壓、體質量對腦安滴丸治療偏頭痛的療效無影響。兩組患者性別、性格、生活作息、婚姻狀況、學歷、職業采用卡方檢驗，結果見下表3、表4，性別、生活作息、婚姻狀況、職業兩組差異無統計學意義（P＞0.05）。性格及學歷兩組差異有統計學意義（P<0.05），說明性別、生活作息、婚姻狀況、職業對腦安滴丸治療偏頭痛的療效無影響，性格及學歷對腦安滴丸治療偏頭痛的療效有影響，性格及學歷可能與腦安滴丸治療偏頭痛的臨床適應癥狀群相關。

表2 兩組入組前人口學資料比較（）

表2 兩組入組前人口學資料比較（）

組別 年齡（歲）舒張壓（mmHg）收縮壓（mmHg）體質量（kg）心率（次/min）有效組 43.13±13.35 76.72±6.87 120.37±10.10 61.68±10.26 71.48±8.15無效組 41.84±12.47 76.56±8.24 121.13±11.73 60.91±9.68 70.73±7.08

表3 兩組入組前人口學資料比較 例（%）

6.2.2 治療4 周兩組入組前既往病史情況 兩組患者偏頭痛、家族偏頭痛、腦血管病、家族腦血管病、高血壓、家族高血壓、消化性潰瘍、家族神經癥等采用χ2檢驗，兩組患者家族偏頭痛、腦血管病、家族腦血管病、高血壓、家族高血壓、消化性潰瘍、家族神經癥史差異無統計學意義（P＞0.05），偏頭痛差異具有統計學意義（P＜0.05），說明家族偏頭痛、腦血管病、家族腦血管病、高血壓、家族高血壓、消化性潰瘍、家族神經癥史對腦安滴丸治療偏頭痛的療效無影響；偏頭痛病史對腦安滴丸治療偏頭痛的療效有影響，偏頭痛病史可能與腦安滴丸治療偏頭痛的臨床適應癥狀群相關。見表5。

6.2.3 治療4 周兩組入組前頭痛情況 兩組患者偏頭痛病程、發作次數、發作天數、VAS 評分、止痛劑使用次數采用非參數秩和檢驗，結果見下表6，兩組患者病程（月）、VAS 評分、止痛劑使用次數差異無統計學意義（P＞0.05），發作次數、發作天數差異具有統計學意義（P＜0.05），說明兩組患者病程（月）、VAS 評分、止痛劑使用次數對腦安滴丸治療偏頭痛的效果無影響；發作次數及發作天數多者更適合服用腦安滴丸治療偏頭痛，頭痛發作次數及天數多者可能與腦安滴丸治療偏頭痛的臨床適應癥狀群相關。

表4 兩組入組前人口學資料比較 例（%）

表5 兩組入組前一般情況比較（既往史） 例（%）

表6 兩組入組前偏頭痛情況比較（）

表6 兩組入組前偏頭痛情況比較（）

注：與無效組相比*P＜0.05。

組別 病程（月）發作次數（次）發作天數（d）VAS 評分（分）止痛劑使用次數（次）有效組74.34±95.61 6.20±5.99 6.14±5.09 5.42±1.48 1.27±2.62無效組72.53±82.00 4.84±3.89 5.23±5.03 5.52±1.61 1.22±2.63

6.2.4 治療4 周兩組入組前四診信息分析 在所有的四診信息包括頭痛發作特點、發作部位、加重及緩解因素、發作性質、全身軀體癥狀、舌脈等179個信息中，統計每個信息在394 個患者中出現的頻次及頻率，將出現頻率在5%～95%之間的信息按降序排列見下表7。

將以上頻率在5%～95%之間的四診信息在兩組間進行卡方檢驗，以下幾個癥狀P＜0.05，差異具有統計學意義，見表8，說明以下癥狀對于腦安滴丸治療偏頭痛的療效有影響，以下癥狀可能與腦安滴丸治療偏頭痛的臨床適應癥狀群相關。

6.2.5 腦安滴丸治療偏頭痛臨床適應癥狀篩選 通過以上分析，對于腦安滴丸治療偏頭痛的療效有影響的觀測指標是：學歷、性格特點、偏頭痛病史、頭痛發作次數、頭痛發作天數、緩慢起病、陰雨天加重、勞累加重、遇寒緩解、光線暗的環境緩解、中午發作、偏側疼痛、面色萎黃、少腹脹滿竄痛、咽部不適、頭暈目眩、心慌、渴喜熱飲、納差。將以上變量采用二元Logistic 回歸進行分析，結果見下表9，說明性格特點、勞累后加重、中午頭痛發作、少腹脹滿竄痛、納差與腦安滴丸治療偏頭痛臨床適應癥狀群相關。納差的患者相對于沒有以上特征的患者服用腦安滴丸治療4 周有效性（頭痛發作次數減少率≥50%）相對更大，內向型性格、勞累后加重、中午頭痛發作、少腹脹滿竄痛的患者相對于沒有以上特征的患者服用腦安滴丸治療4 周有效性（頭痛發作次數減少率＜50%）相對更小。

表7 腦安滴丸治療偏頭痛癥狀頻率統計表

表9 治療4 周兩組入組前后癥狀的二元Logistic 回歸分析

7 討論

偏頭痛是原發性頭痛中常見的一種。有研究對309 例門診偏頭痛患者進行回顧性分析，對偏頭痛患者的性別、年齡、家族史等一般狀況，偏頭發作的誘發因素、緩解因素、持續時間、發作次數、伴隨癥狀等進行分析，認識到對于偏頭痛的正確治療除了正確診斷外，還應該關注患者的誘發因素、頭痛特點、危險因素等臨床詳細信息[9]。有研究發現服用止痛藥快速終止偏頭痛發作，偏頭痛發作頻率高又可導致藥物依賴性頭痛的發生，為加強偏頭痛的預防治療，減少偏頭痛的臨床危害，需提高中成藥臨床治療偏頭痛的準確性，擴大中醫藥治療偏頭痛的療效[10]。本研究通過觀察偏頭痛患者入組前一般資料、頭痛特點及四診信息，明確中成藥腦安滴丸治療偏頭痛的臨床適應癥狀群，指導醫生及患者正確選擇中成藥的應用。經研究結果顯示偏頭痛患者可能具備以下特征服用腦安滴丸治療有效性性對更高：偏頭痛伴納差；具備以下特征有效性相對較低：內向型性格、勞累后加重、中午頭痛發作、少腹脹滿竄痛。

本研究采用中醫四診方法采集患者信息，保證患者臨床信息的完整全面。中醫四診（望聞問切）不僅是中醫辨證論治的主要依據，也是中醫臨床研究的基礎[11]。以中醫整體觀念為指導對疾病治療的預后進行指導，具有重要意義，利用綜合信息指導臨床實踐。

本研究應用統計學方法研究腦安滴丸臨床適應癥狀群，可能遺漏影響療效的關鍵信息，且臨床適應癥狀群反應的是腦安滴丸治療偏頭痛的適應“證”，只有抓住“證”，才能擴大腦安滴丸臨床應用的范圍，以不變應萬變，否則只能限制藥物的應用，但優點是減少藥物過度使用。對于中成藥癥狀群的研究尚不成熟，探索癥狀群的統計方法尚需進一步探討。

以中醫經典書籍《傷寒雜病論》創立的中醫理論體系為指導，結合現代癥狀群的研究，提出中成藥臨床適應癥狀群的研究，即明確中成藥在臨床治療疾病中的具體用藥指征，通過一系列相關的癥狀組成的癥狀群反應出來，使中成藥的適用范圍清晰、明確，不僅可提高中成藥使用的有效性，還可防止中成藥的藥物濫用現象，為其他中成藥的研究提供范例。