《中藥單用/聯(lián)合抗生素治療常見(jiàn)感染性疾病臨床實(shí)踐指南·社區(qū)獲得性肺炎》編制說(shuō)明*

齊蕊涵，支英杰，李得民，謝雁鳴，張洪春

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2.中日友好醫(yī)院肺病科中日友好醫(yī)院呼吸中心國(guó)家呼吸疾病臨床研究中心，北京 100029；3.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京 100700）

抗生素耐藥性問(wèn)題嚴(yán)重威脅公共健康、經(jīng)濟(jì)增長(zhǎng)和全球經(jīng)濟(jì)穩(wěn)定，特別是抗生素濫用導(dǎo)致的耐藥菌增加、菌株變異、多重細(xì)菌感染等問(wèn)題突出，應(yīng)對(duì)抗生素耐藥已經(jīng)成為國(guó)際重大問(wèn)題。社區(qū)獲得性肺炎（CAP）患者中分離出的支原體對(duì)紅霉素的耐藥率達(dá)58.9%～71.7%，對(duì)阿奇霉素的耐藥率為54.9%～60.4%[1-2]。應(yīng)對(duì)CAP 抗生素耐藥的問(wèn)題，中醫(yī)藥具有一定優(yōu)勢(shì)。針對(duì)CAP 的診療，尚缺少中醫(yī)藥單用/聯(lián)合抗生素治療CAP 的臨床實(shí)踐指南，故項(xiàng)目組制定了《中藥單用/聯(lián)合抗生素治療常見(jiàn)感染性疾病臨床實(shí)踐指南·社區(qū)獲得性肺炎》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《指南》），并于2017 年6 月7 日于中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)官網(wǎng)發(fā)布（編號(hào)：T/CACM006-2017）[3]。為增進(jìn)對(duì)該指南編纂過(guò)程的了解，現(xiàn)將《指南》的主要編制過(guò)程進(jìn)行如下說(shuō)明。

1 指南編制原則

在《指南》編制前，先確立編撰時(shí)需遵守的主要原則：循證為主，共識(shí)為輔，經(jīng)驗(yàn)為鑒。亦即中醫(yī)藥臨床實(shí)踐指南特色原則，使本《指南》的編制流程、方法、結(jié)構(gòu)在參考國(guó)際通用的臨床實(shí)踐指南制定方法的基礎(chǔ)上，突出中醫(yī)特色。在編制前，制作團(tuán)隊(duì)先提出本《指南》擬將解決的臨床問(wèn)題，并對(duì)所有結(jié)局指標(biāo)的重要性進(jìn)行評(píng)估；另外，課題組特別汲取了本領(lǐng)域知名專(zhuān)家的臨床經(jīng)驗(yàn)；最后，在循證醫(yī)學(xué)方法學(xué)專(zhuān)家的指導(dǎo)下進(jìn)行了全面的證據(jù)源檢索，以現(xiàn)有的相關(guān)臨床實(shí)踐指南、國(guó)家法規(guī)性文件為基礎(chǔ)，對(duì)中醫(yī)古籍、名醫(yī)著作、最新版教材和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證據(jù)等進(jìn)行系統(tǒng)地梳理、分析。本《指南》的編制全程基于廣泛專(zhuān)家意見(jiàn)調(diào)研和證據(jù)檢索，匯聚了當(dāng)前該疾病領(lǐng)域最為先進(jìn)的臨床證據(jù)和治療經(jīng)驗(yàn)，并層層深入研討和分析，所有過(guò)程和環(huán)節(jié)均有據(jù)可循，可以溯源，代表了一定的前沿水平。

2 主要工作過(guò)程

2.1 啟動(dòng)部署 本《指南》隸屬“治療”領(lǐng)域，圍繞中醫(yī)藥單用或聯(lián)合抗生素治療CAP 來(lái)撰寫(xiě)。在制定之初，通過(guò)對(duì)20 位臨床一線醫(yī)生和名老中醫(yī)的訪談，凝練了本《指南》擬解決的臨床問(wèn)題。并于2017 年2 月22 日—3 月15 日完成了《指南計(jì)劃書(shū)》的撰寫(xiě)，主要包含如下方面：指南制訂的背景，基本原理，適用人群，目的和目標(biāo)，《指南》項(xiàng)目組成立及管理流程，利益沖突和資助來(lái)源，構(gòu)建關(guān)鍵問(wèn)題，系統(tǒng)評(píng)價(jià)實(shí)施步驟，證據(jù)評(píng)價(jià)和推薦體系，撰寫(xiě)人員和指南成文體例要求，外部評(píng)審流程，后期實(shí)施和評(píng)估計(jì)劃，更新計(jì)劃，其他（注冊(cè)、預(yù)算、時(shí)間進(jìn)度表）等。同時(shí)邀請(qǐng)了方法學(xué)專(zhuān)家進(jìn)行了評(píng)審。在這期間，先后獲得了中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)本疾病指南的立項(xiàng)通知，并在“國(guó)際實(shí)踐指南注冊(cè)網(wǎng)”進(jìn)行了雙語(yǔ)注冊(cè)，獲得注冊(cè)號(hào)：IPGRP-2017CN009。

2.2 起草過(guò)程

2.2.1 制訂研發(fā)計(jì)劃起草組依據(jù)任務(wù)要求，制定具體的研究計(jì)劃，并召開(kāi)專(zhuān)家討論會(huì)，征求有關(guān)專(zhuān)家意見(jiàn)，進(jìn)一步完善研發(fā)計(jì)劃，并明確指南制定的具體實(shí)施步驟。經(jīng)起草小組的反復(fù)討論，達(dá)成內(nèi)部共識(shí)后，再請(qǐng)指導(dǎo)委員會(huì)批示，確定指南最終的編制框架及研發(fā)計(jì)劃，《指南》編制時(shí)間節(jié)點(diǎn)見(jiàn)圖1。

圖1 《指南》編制時(shí)間節(jié)點(diǎn)

2.2.2 組織管理 在《指南》的制訂過(guò)程種，設(shè)立了指導(dǎo)委員會(huì)、共識(shí)專(zhuān)家小組、秘書(shū)處、系統(tǒng)評(píng)價(jià)團(tuán)隊(duì)、起草組等5 個(gè)小組。主要由中醫(yī)藥行業(yè)和方法學(xué)研究領(lǐng)域以及本疾病領(lǐng)域的權(quán)威專(zhuān)家組成，覆蓋了北京、上海、甘肅、廣州等不同地域；且有來(lái)自中醫(yī)醫(yī)院和西醫(yī)醫(yī)院的專(zhuān)家。共識(shí)專(zhuān)家組以臨床專(zhuān)家為主，同時(shí)有方法學(xué)專(zhuān)家參與。系統(tǒng)評(píng)價(jià)組，由方法學(xué)專(zhuān)家組建，以有系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究經(jīng)驗(yàn)的人員組成，并在指南指導(dǎo)委員會(huì)方法學(xué)專(zhuān)家的指導(dǎo)下，從循證醫(yī)學(xué)角度嚴(yán)格把關(guān)。《指南》撰寫(xiě)組，主要由負(fù)責(zé)具體撰寫(xiě)的專(zhuān)家組成，以北京為領(lǐng)隊(duì)，帶領(lǐng)天津、河南有編撰《指南》經(jīng)驗(yàn)的專(zhuān)家組成，共15 人。同時(shí)，本研究還設(shè)置了2 名秘書(shū)，負(fù)責(zé)與總項(xiàng)目組和上述4 組成員的溝通協(xié)調(diào)，組織聯(lián)絡(luò)。

2.2.3 利益沖突聲明 為防止在本《指南》的編制過(guò)程中出現(xiàn)利益沖突，本《指南》所有成員均已簽署利益沖突聲明。簽署利益沖突聲明后，由秘書(shū)處收集提交至指南指導(dǎo)委員會(huì)，指南指導(dǎo)委員會(huì)監(jiān)督并評(píng)價(jià)利益沖突聲明，以確定是否存在利益沖突。若存在利益沖突，《指南》指導(dǎo)委員會(huì)將確定其嚴(yán)重程度，進(jìn)而確定最終處理方式。所有成員的利益聲明和利益沖突評(píng)價(jià)結(jié)果將在指南小組會(huì)議上呈現(xiàn)并報(bào)告，每個(gè)成員都有機(jī)會(huì)更新和（或）修改其利益聲明。指南制訂完成后，總結(jié)利益沖突及其處理策略，并在最終的指南文件中進(jìn)行報(bào)告。

2.2.4 主題和目的 在充分參考國(guó)際上臨床實(shí)踐指南的編制方法、流程，相關(guān)法律法規(guī)和技術(shù)文件的前提下，以“循證為主，共識(shí)為輔，經(jīng)驗(yàn)為鑒”為主要指導(dǎo)原則，力求突出中醫(yī)藥單用/聯(lián)合抗生素的主題，以現(xiàn)有的最佳證據(jù)為基礎(chǔ)，充分結(jié)合臨床專(zhuān)家經(jīng)驗(yàn)，依據(jù)中醫(yī)藥治療社區(qū)獲得性肺炎的特點(diǎn)與實(shí)際臨床情況，以期編制出臨床可操作性強(qiáng)、循證過(guò)程規(guī)范的指導(dǎo)中醫(yī)藥單用/聯(lián)合抗生素治療CAP 的中醫(yī)診療指南。本《指南》將作為全國(guó)各級(jí)各類(lèi)醫(yī)院的臨床實(shí)踐參考，通過(guò)單用中藥、或中藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療，以加速緩解CAP 臨床癥狀、進(jìn)一步提高細(xì)菌清除率、減少抗生素的使用種類(lèi)和劑量、降低致病菌耐藥性，、降低重癥肺炎的死亡率、降低出院老年CAP 患者的死亡率與再住院率等。

2.2.5 確定檢索策略 本《指南》首先對(duì)已發(fā)表的系統(tǒng)評(píng)價(jià)進(jìn)行檢索提取系統(tǒng)評(píng)價(jià)的臨床問(wèn)題，評(píng)價(jià)其與本《指南》的相關(guān)性。對(duì)相關(guān)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取。檢索原則：如未檢索到數(shù)量充足的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，或系統(tǒng)評(píng)價(jià)的臨床問(wèn)題與本指南相關(guān)性不大，則繼續(xù)檢索隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，制作新的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證據(jù)不充分時(shí)，繼續(xù)檢索非隨機(jī)研究及觀察性研究。

檢索數(shù)據(jù)庫(kù)包括：中文數(shù)據(jù)庫(kù)和外文數(shù)據(jù)庫(kù)。中文數(shù)據(jù)庫(kù)包括：中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（SinoMed）。外文數(shù)據(jù)庫(kù)包括：美國(guó)國(guó)立醫(yī) 學(xué) 圖 書(shū) 館（PubMed）、Cochrane Library（July 2014）、Cochrane CENTRAL 數(shù)據(jù)庫(kù)（Cochrane Central Register of Controlled Trials）。此外，還有一些系統(tǒng)評(píng)價(jià)的相關(guān)檢索資源，如EBMR，臨床證據(jù)數(shù)據(jù)庫(kù)等。檢索的起止日期為各個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)到2017 年3 月1 日。中文的檢索詞包括肺炎、社區(qū)獲得性肺炎、醫(yī)院獲得性肺炎、耐藥細(xì)菌性肺炎、風(fēng)溫肺熱病、中藥、中醫(yī)、方藥、草藥、中西醫(yī)、中成藥、傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)、結(jié)合醫(yī)學(xué)等；英文的檢索詞包括“pneumonias”“l(fā)obar pneumonia”“l(fā)obar pneumonias”“pneumonias，lobar”“pneumonia，lobar”“experimental lung inflammation”等，文獻(xiàn)發(fā)表類(lèi)型及語(yǔ)種不限。

2.2.6 證據(jù)篩選 在初步檢索的基礎(chǔ)上，據(jù)PICO界定篩選原則如下：1）研究對(duì)象：明確診斷為CAP的患者（年齡18 周歲及以上），病情、證型及性別不限。2）干預(yù)措施：中醫(yī)藥單用或聯(lián)合抗生素治療。3）對(duì)照措施：抗生素治療和（或）對(duì)癥治療。4）結(jié)局指標(biāo)：治愈率，癥狀、體征改善情況，影像學(xué)檢查結(jié)果、理化檢查結(jié)果、住院時(shí)間、病死率及不良事件等。初篩獲得原始文獻(xiàn)577 篇，經(jīng)過(guò)二輪、三輪篩選最終得文獻(xiàn)219 篇。

2.2.7 證據(jù)體質(zhì)量評(píng)價(jià) 本《指南》主要基于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），最終納入了219 篇研究。采用Cochrane 評(píng)價(jià)手冊(cè)5.1.0 版中的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估”工具對(duì)納入研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，包括：隨機(jī)序列產(chǎn)生方法；隨機(jī)方案隱藏；受試者與研究者研究人員的盲法；數(shù)據(jù)分析和結(jié)局指標(biāo)評(píng)價(jià)者的盲法；數(shù)據(jù)完整性；選擇性報(bào)告；其他。納入文獻(xiàn)據(jù)上述方法被評(píng)價(jià)為“Low Risk”“High Risk”“Unclear Risk”。

本《指南》的證據(jù)質(zhì)量分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，主要采本《指南》采用衛(wèi)生系統(tǒng)中證據(jù)推薦分級(jí)的評(píng)估、制訂與評(píng)價(jià)（GRADE）系統(tǒng)，即GRADE 標(biāo)準(zhǔn)針對(duì)每個(gè)結(jié)局對(duì)綜合的證據(jù)體質(zhì)量進(jìn)行獨(dú)立分級(jí)評(píng)價(jià)。首先根據(jù)不同結(jié)局按照下列升降級(jí)因素對(duì)證據(jù)進(jìn)行質(zhì)量分級(jí)。RCT 研究默認(rèn)證據(jù)質(zhì)量為高級(jí)，但是如果有以下5 個(gè)降級(jí)因素，可以降低證據(jù)等級(jí)。5 個(gè)降級(jí)因素包括：偏倚風(fēng)險(xiǎn)、間接性、異質(zhì)性、不精確性和發(fā)表偏倚。觀察性研究默認(rèn)為低級(jí)證據(jù)，但是如果存在3 個(gè)升級(jí)因素，可以相應(yīng)升高證據(jù)等級(jí)。3 個(gè)升級(jí)因素包括：大效應(yīng)量、劑量效應(yīng)關(guān)系和負(fù)偏倚。之后，再對(duì)證據(jù)總體進(jìn)行評(píng)級(jí)，原則為根據(jù)關(guān)鍵結(jié)局的最低質(zhì)量進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量的確定。

2.2.8 德?tīng)柗品▎?wèn)卷調(diào)查 本《指南》通過(guò)3 輪德?tīng)柗品▎?wèn)卷調(diào)查，結(jié)合面對(duì)面共識(shí)會(huì)議法達(dá)成指南的共識(shí)內(nèi)容。參與的共識(shí)成員包括：呼吸內(nèi)科領(lǐng)域的一線臨床專(zhuān)家，包含中、西醫(yī)師，以中醫(yī)專(zhuān)家為主；以及循證醫(yī)學(xué)方法學(xué)專(zhuān)家、患者、醫(yī)療管理人員和護(hù)理人員。最終，共72 人次參與了共識(shí)調(diào)研（第一輪20 人次參與，第二輪24 人次參與，第三輪28 人次參與），第一輪調(diào)研主要對(duì)指南分為7 大部分的編制體例進(jìn)行評(píng)價(jià)，明確例舉的3 個(gè)常見(jiàn)中醫(yī)證型（風(fēng)熱犯肺、痰熱壅肺、氣陰兩虛），對(duì)重癥肺炎進(jìn)行單獨(dú)論述。第二輪調(diào)研主要評(píng)價(jià)經(jīng)GRADE 評(píng)級(jí)后的推薦治法。第三輪調(diào)研主要對(duì)推薦的中成藥進(jìn)行評(píng)價(jià)。通過(guò)三輪德?tīng)柗品ê蛷V泛的意見(jiàn)征求本《指南》的所有內(nèi)容基本形成專(zhuān)家共識(shí)。

2.2.9 證據(jù)匯編存檔 本《指南》在證據(jù)檢索、篩選、評(píng)價(jià)等方面的具體操作過(guò)程及其所產(chǎn)生的本底資料均進(jìn)行了匯編，并留存，作為本《指南》的配套資料。原始材料均在中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)進(jìn)行存檔。

2.3 征求意見(jiàn)

2.3.1 信函征求意見(jiàn) 本《指南》草案經(jīng)指南制訂小組討論修改形成指南征求意見(jiàn)稿后，對(duì)患者、護(hù)理人員、醫(yī)療管理者進(jìn)行了訪談，并遵循規(guī)范的德?tīng)柗品ǎ策M(jìn)行3 輪的專(zhuān)家共識(shí)問(wèn)卷調(diào)查。

2.3.2 專(zhuān)家審核會(huì)征求意見(jiàn) 本《指南》的初稿確定后，由于中醫(yī)藥在臨床診療過(guò)程中的特性，不但要考慮循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)等級(jí)，同時(shí)要結(jié)合臨床醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)，并參考中醫(yī)古籍等專(zhuān)著。由于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)相關(guān)的等級(jí)不高，因此，對(duì)送審稿組織了3 次（時(shí)間分別為2017 年4 月25 日、5 月24 日、6 月2 日）面對(duì)面的專(zhuān)家審查會(huì)，廣泛征求中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合臨床一線醫(yī)生及循證醫(yī)學(xué)、臨床流行病學(xué)、文獻(xiàn)學(xué)等領(lǐng)域?qū)＜业囊庖?jiàn)，并根據(jù)專(zhuān)家評(píng)分結(jié)果及會(huì)議專(zhuān)家提出的意見(jiàn)進(jìn)行指南的修改和完善。

2.3.3 中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)網(wǎng)站征求意見(jiàn) 2017 年5 月4 日起在中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)網(wǎng)站上開(kāi)展為期兩周的公開(kāi)征求意見(jiàn)。無(wú)意見(jiàn)通過(guò)。

3 指南技術(shù)內(nèi)容的確認(rèn)方法與依據(jù)

本《指南》參照《標(biāo)準(zhǔn)化工作導(dǎo)則第1 部分：標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)構(gòu)和編寫(xiě)》規(guī)定的規(guī)則起草[4-5]。在《指南》初稿完成后，本團(tuán)隊(duì)邀請(qǐng)了4 名研究人員（含臨床專(zhuān)家與方法學(xué)專(zhuān)家）進(jìn)行AGREE II 工具評(píng)價(jià)，最終各領(lǐng)域評(píng)價(jià)得分如下：領(lǐng)域1 得分90.3%；領(lǐng)域2 得分80.6%；領(lǐng)域3 得分91.1%；領(lǐng)域4 得分83.3%；領(lǐng)域5 得分67.7%；領(lǐng)域6 得分91.7%。全面評(píng)價(jià)結(jié)果為：4 位研究人員均推薦使用本《指南》。

本《指南》最大限度地將循證結(jié)果和專(zhuān)家共識(shí)結(jié)合，突出抗生素耐藥和濫用的主題，將有優(yōu)勢(shì)特色的中醫(yī)診療措施應(yīng)用到臨床實(shí)踐中。因此，在參照并實(shí)施本《指南》的診療措施前，醫(yī)生需掌握一定的中醫(yī)診療基礎(chǔ)知識(shí)，在診療過(guò)程中，密切關(guān)注患者的各項(xiàng)指標(biāo)的變化。且由于受到使用者地域、民族、種族等因素的局限，具體診療過(guò)程亦應(yīng)依照實(shí)際情況而定。