甘草產業鏈的現狀與技術提升*

邊育紅，王 麗，張曉雨，樊亞東，侯俊玲，張 萍，陳麗紅，李翠芹，劉永剛，楊林勇，宋新波，王文全

（1.天津中醫藥大學，天津 301617；2.天津市第二人民醫院，天津 300192；3.北京中醫藥大學，北京 100029；4.解放軍總醫院第五醫學中心，北京 100039；5.南京中醫藥大學，南京 210023；6.陜西師范大學，西安 710062；7.盛實百草藥業有限公司，天津 300301；8.中國醫學科學院藥用植物研究所，北京 100193）

甘草為豆科甘草屬植物烏拉爾甘草（Glycyrrhiza uralensis Fisch.）、脹果甘草（Glycyrrhiza inflate Bat.）或光果甘草（Glycyrrhiza glabra L.）的干燥根及根莖，別名：甜草根、紅甘草、粉甘草、烏拉爾甘草，甜草、國老等。甘草主要分布于新疆、內蒙古、寧夏、甘肅、山西等地，目前，新疆、內蒙古、甘肅和寧夏也有大規模人工種植甘草。中醫理論認為甘草具有補脾益氣、緩急止痛、緩和藥性和瀉火解毒等功效[1]，其主要藥效成分為皂苷類、黃酮類和多糖類成分，現代藥理研究表明，甘草具有抗炎和過敏、抗氧化、抗病毒、抑制腫瘤生長、抗潰瘍等多種活性[2-5]。甘草是藥食同源中藥材大品種，居中醫處方用藥頻次前三，也廣泛用于食品、保健品、化妝品等開發。全國栽培面積50 多萬畝，年使用量逾6 萬噸。但目前，野生甘草資源嚴重不足，栽培甘草質量低而不穩，傳統功效物質基礎尚不明確，飲片和提取分離生產工藝現代化程度較低，產品多以粗加工物為主，大健康產品開發不足，使得甘草在大健康產業中的作用遠沒發揮。基于發展大健康產業，甘草全產業鏈應從如下方面開展工作（見圖1）：1）深入研究甘草酸和甘草苷形成機制及調控技術，開發調控專用品。2）優化組合現有栽培技術，形成優質甘草定向培育的技術體系。3）揭示核心功效物質基礎及功效因子，研究以功效為基礎的質量評價方法，完善系列技術標準。4）以核心功效物質基礎為依據，研究飲片和深加工新方法及工藝，提高資源綜合利用率。5）以核心功效物質基礎及功能因子為基礎開發功能因子明確、功能確切的大健康產品。綜上，本文將從上述5 個方面對甘草產業鏈的現狀及提升進行綜述，為甘草產業鏈的后續發展提供參考。

圖1 甘草產業鏈現狀及提升模式圖

1 甘草產業鏈的現狀

1.1 甘草野生資源及種植加工

1.1.1 野生甘草資源現狀 甘草適宜生長在干早、半干早的土地地區，土質以肥沃疏松（微弱堿）的沙質土壤、草原地帶及河岸沙地位佳[6]。目前，野生甘草的分布主要在一下地區全區境內分布：內蒙古、新疆和寧夏，另外青海、甘肅、陜西、山西、吉林、黑龍江和遼寧等地也有所分布。隨著人民生活水平的不斷提高以及保健意識的不斷增強，甘草的市場需求一直逐步升高，這導致甘草消耗數量不斷攀升，除了在藥用方面，甘草在食品、保健品、化妝品等方面也有著很大的需求量。在巨大的經濟利益的驅動下，甘草的過度開采造成了西北多地區草場退化，引發了嚴重的沙漠化現象。上世紀50 年代中國甘草年產量約為5 000 噸，70 年代產量約翻了4 倍，90 年代產量約翻了9 倍，到本世紀初產量約翻了10～11 倍，使用量的不斷增加導致中國野生資源的蘊藏量不斷減少，從20 世紀50 年代的250 萬噸，到現在，新疆的蘊藏量已不足20 萬噸[7-8]。如果再這樣繼續無限度的開采，中國野生野生甘草資源將面臨枯竭。1.1.2 栽培甘草資源現狀 人工栽培甘草種植甘草主要集中在內蒙古、新疆、寧夏、甘肅、吉林、黑龍江等省市自治區[9-10]。近幾十年來，中國甘草野生資源瀕乏，為滿足市場需求中國每年從國外進口大量甘草，其基源準確性難以判定。雖然甘草種植面積在不斷擴大，但栽培甘草藥材仍存在質量良莠不齊的現象。首先人工種植甘草存在嚴重的種源混亂問題，其次種植甘草常出現甘草酸含量低（低于《中華人民共和國藥典》規定）且不穩定等問題，嚴重影響了甘草的臨床療效和質量控制，也造成甘草資源的巨大浪費[11]。可見，目前栽培甘草的質量仍是嚴重制約甘草產業可持續健康發展的重要因素。提高栽培甘草質量已經成為解決甘草資源可持續發展的關鍵性問題。

1.2 甘草的質量標準 中藥材及中藥飲片質量是確保臨床用藥安全有效的重要物質基礎，其質量好壞直接影響治療效果[12]。甘草現行質量標準以化學藥模式，與安全性和有效性關聯不大，難以有效地評價和控制其內在質量。中藥甘草具有品種繁多，來源復雜等特點，而現行質量標準主要是參照化學藥模式，通過定性定量測定指標性成分的方法而制訂。《中華人民共和國藥典》中檢測了甘草酸和甘草苷兩種含量指標，而歐洲藥典、美國藥典和日本藥典只規定了甘草酸一種含量指標[13]。然而，對于在中醫理論指導下使用的甘草而言，單純的檢測兩種化學成分既難以有效地監控其質量，更難以反映其安全性和有效性，無法準確地評價和控制其內在質量。其次，甘草具有補脾益氣，清熱解毒等諸多功效，其主要活性成分包括有皂苷、多糖以及黃酮等多種化學成分[14]，由于其化學成分的多樣性導致甘草傳統功效的物質基礎尚未明確，其作用機制有待于進一步揭示。另外，甘草還有諸多的炮制品，就目前的質量標準而言，還導致了生甘草與炙甘草的專屬性特征不明，甘草飲片（生品、蜜炙品）之間專屬性功效成分差異不明等問題，嚴重制約了甘草的大健康產品應用及深入開發。

1.3 甘草飲片生產及其炮制工藝 中藥炮制是在長時間的臨床實踐過程中總結出來的寶貴經驗。中藥飲片經過炮制加工后會其化學成分也會發生相應的變化。炮制過程中的各個環節如浸泡、干燥、切制、炒制、蒸制等操作失法或者炮制輔料使用不當等均可影響中藥藥效，甚至產生毒副作用，危及患者生命安危[15-16]。

甘草為中國最常用的中藥飲片之一，但其質量現狀并不樂觀，并未形成健全的飲片生產及質量評價體系。甘草的主要炮制方法為蜜炙法：將煉蜜稀釋后淋于甘草片上，拌勻、悶透，文火炒至金黃色，不粘手，取出、放涼。該工藝為傳統工藝不僅費時耗力還會受到操作者炮制技術經驗的影響，不易規模化生產[17-21]。近年來，國家藥監總局發布多批次甘草不合格產品通告，生甘草飲片不合格率約為≥50%（其中主要為甘草酸、甘草苷含量不合格）[22-23]。甘草飲片生產絕大多數以傳統手工為主，全國自動化生產企業不足三分之一[24]。對于甘草炮制質量問題，國外報道較少，國內學者及本項目組前期開展了一些甘草藥材品質評價、品質形成、物質基礎及甘草飲片炮制等相關研究，但成果均較零散且未形成技術工具。針對目前市場上甘草飲片質量問題。上述問題直接導致了甘草飲片及深加工等產品的加工方法和技術現代化程度及生產效率較低，炮制工藝不規范及產品質量不穩定；生甘草與炙甘草缺乏快速有效的鑒別與評價方法。而完善甘草飲片及深加工產品質量標準將助力于甘草品質的提升。因此，中國迫切需要攻克甘草藥材品質形成機制、甘草飲片生產技術升級、飲片質量控制標準化評價體系健全完善等諸多技術難題，形成甘草飲片生產技術與質量評價成套技術工具，保障提升甘草飲片品質。

1.4 甘草提取工藝現狀 甘草是一種具有多種活性成分的中藥，有效成分主要為三萜皂苷類物質、黃酮類物質和多糖類物質等。隨著人們對甘草有效成分提取的不斷深入研究，其有效成分提取分離方法的也越來越多。常規方法包括溶劑提取法、超聲提取法、超臨界二氧化碳萃取法、微波法等。目前，甘草提取工藝仍多以傳統工藝為主，誓待開發節能高效的提取工藝。水溶液提取法是最原始的提取方法，此法操作簡便，提取設備要求低[25]，價格低廉，但其提取得率也較低[26]，提取液易腐敗霉變，過濾困難、費時費力。目前國內外甘草活性成分提取普遍采用傳統的回流提取法，該方法生產成本低廉，工藝簡單，提取設備要求不高，收率較好，在工業生產中得到廣泛應用[27]。但該方法容易造成有機溶劑殘留，影響產品質量，另外還存在高溫提取破壞熱敏性成分、能耗高、生產效率低等缺點。少數采用超聲波提取法和微波輔助提取法等，雖有高效提取等優點，但規模小、推廣應用非常難。活性成分分離普遍采用傳統的溶劑萃取法和大孔吸附樹脂法[28-29]，存在生產效率低、污水量大、能耗高等缺點。新型的萃取技術有雙水相萃取和固相萃取法，都處于實驗室研究水平，推廣應用非常難。因此，高效節能的提取工藝的開發對甘草產業的發展十分必要。

1.5 甘草加工品及其產業鏈的發展 目前，現有的甘草生產企業多以飲片加工為主，提取及深加工企業較少。甘草生產企業科研實力較低，生產、經營規模大不，缺乏有力的市場競爭力，大部分企業仍以出售原藥材為主，產品優勢不突出[30]。而甘草制品又多以粗加工為主，新穎的大健康產品開發嚴重不足。目前，國外對甘草的研究主要集中于其深加工產物的生物活性作用評價方面。國內，甘草資源的深加工和利用仍處于簡單的原料加工階段，除個別大型企業外，大部分企業對甘草中有效成分的開發、生產僅限于初級粗加工，產品科技含量低，造成甘草資源的嚴重浪費[31]。近些年對于甘草的大健康產品的開發更是少之又少，十分有必要對以甘草為原料的深加工功能性大健康產品進行深入研究與開發，以提高甘草制品的資源附加值，提升甘草產業鏈的整體生產力水平。

2 甘草產業鏈的技術提升

2.1 栽培技術的提升

2.1.1 甘草規范化栽培技術 目前，甘草的野生資源遭到嚴重破壞。政府和種植企業雖然加大了甘草的人工種植力度，但中藥的質量受到多種因素的影響，如種苗的來源、種植地的生態環境、加工方法等影響，盲目的引種栽培將影響甘草藥材的質量。因此，需要對甘草進行生態適宜性研究，結合甘草人工栽培技術，尋找安全可靠的種植區域，保證甘草的產量和質量。藥用植物全球產地生態適宜性區劃信息系統（GMPGIS）是國際上第一個專業化的藥用植物產地適宜性分析系統。目前，中國基于該系統對人參、三七等多種藥材[32]進行了產地適宜性研究，通過系統定量化、可視化的結果，分析藥材合理的引種及生產布局區域，指導了中藥材的人工種植。

甘草藥材原植物在種間僅有細微的差別，這使甘草藥材分類較困難。傳統的理化鑒定、顯微鑒定等鑒定方法，存在對儀器要求較高，操作較為復雜，并且對于差異不顯著的近緣物種，采用傳統的鑒定檢驗方法進行分類鑒定存在著巨大的困難[33]。因此，急需一種操作方便、檢測高效、易于標準化的甘草來源物種鑒定方法。DNA 條形碼（DNA barcoding）是一種基于DNA 序列進行生物物種鑒定的技術，該技術具有所需供試品量少、不受物種個體形態限制、實驗結果穩定性且特異性強具有極高的可重復性等優勢[34]。將DNA 條形技術應用于甘草的鑒定中，無疑是對傳統甘草鑒定方法的一個巨大補充，可以加快對甘草物種的鑒定效率，保證藥品質量。

明確甘草藥材質量形成機制也是保證栽培甘草藥材質量的關鍵環節之一。由于植物具有復雜的初級及次級代謝產物，其分布在各器官組織中均具有特異性，在植物的生長發育不同階段，代謝物具有高度的動態性，難以進行分析。《中華人民共和國藥典》2015 年版雖然對甘草藥材做了含量的規定以進行質量控制，但現代研究發現不同產地、不同栽培方式的甘草其有效成分含量都有較大差異。由于甘草的代謝產物種類繁多（黃酮類、皂苷類等）、化學結構差異大，傳統的高效液相色譜法不能較好的分離多種復雜的化合物[35]。隨著科技的不斷發展，植物代謝組學作為植物代謝物分析的強大的檢測分析工具應運而生，該技術可同時對大量代謝物進行定性定量分析，明確植物在不同環境下的代謝物的變化規律；也可研究同一植物不同部位或不同生長發育時期的代謝物種類及含量的變化[36]。目前，本項目組在甘草的研究中采用植物代謝組學技術篩選和鑒定不同生態型、不同干旱脅迫及鹽脅迫條件下甘草次生代謝物差異的生物標志物，以中藥的整體觀和多靶點為切入點，初步解析不同生產方式、不同栽培條件甘草質量差異成因及其藥材品質形成機制，揭示甘草酸生物合成和代謝途徑，開展種植甘草綜合質量評價，為提高栽培甘草的甘草酸含量提供科學依據。

因此，本項目組通過GMPGIS 技術為甘草適宜栽培區提供指導；運用DNA 條形碼技術建立甘草基源快速檢測體系，鑒定甘草基源。深度開展提高栽培甘草質量的關鍵技術，集成各項技術措施，完成定向培育優質甘草的規范化生產技術體系，將促進甘草大健康產業的持續穩定發展。

2.1.2 甘草栽培專用肥和調控劑的研發 化學肥料是種植業中使用最為廣泛的肥料種類，但如尿素等化學肥料具有實際利用度低，氮元素損失嚴重，污染環境，特異性低的問題[37]。目前，水稻、小麥等農作物已開發出專用肥，已經得到一定推廣和使用，但藥用植物種植專用肥研究還處在起步階段，不能滿足社會的發展和市場的需求變化，越來越多的研究發現藥用植物專用肥在提升藥材品質方面具有非常重要的作用[38]。為保證甘草質量，要重視科學施肥，開展甘草專用肥研究，將更好地促進甘草植株生長，提高甘草產量。本項目組在明確甘草藥渣基本成分的基礎上，利用發酵技術篩選甘草藥渣最佳固體發酵工藝等技術，并根據綜合研究結果研制一種“甘草微生物有機復合專用肥”產品，并通過大田試驗進行再驗證，旨在提高甘草酸和甘草苷含量，使栽培甘草達到《中華人民共和國藥典》標準。

2.2 物質基礎及質量評控 近年來，中藥質量評價的提升一直是中藥現代化研究的關鍵環節。由于中藥自身成分的復雜性以及藥效物質基礎研究的滯后性，當前主要參考化學藥評價模式所建立的指標性檢測評價體系已無法滿足人們對中藥安全性和有效性日益增長的需求。特別需要指出的是，中藥往往具有多種功效或用途，而不同的功效或用途所對應的藥效物質、起效濃度（含量限度）往往是不盡相同的，顯然其質量評價指標和標準也應不同，但目前以功用為導向的中藥質量標準研究還幾乎是一個空白。因此，有必要回歸中藥質量控制的初心和本源，以保障中藥的有效性和安全性為根本目標，構建功用導向的中藥質量評控方法和關鍵技術，提高中藥質量評控的水平。

“找成分，測含量”是目前中藥質量控制研究的主要方式，定量標準與安全性、有效性之間難以建立直接或必然的聯系[39]。為探尋中藥藥效物質與質量控制標準研究的突破，現代研究多以中藥譜-效關系為切入點，建立了基于目標成分敲出/敲入的中藥譜-效關系與量效關系研究模式：以目標成分“敲出”研究辨析中藥關鍵藥效組分，實現質控指標“找得準，測得準”；以目標組分“敲入”研究確定目標組分的量（毒）效關系，制訂科學合理的藥效組分限量范圍，實現質控指標“定得準”。針對甘草補脾益氣、清熱解毒等傳統功效的物質基礎不清以及作用機制不明等問題，以甘草不同活性成分物質群和重要組成成分為研究對象，首先采用譜效相關的方法初步判斷物質基礎，其次基于甘草效應成分的敲出/敲入，進一步探討并驗證其物質活性，從而得到甘草的物質基礎；結合甘草的臨床功效深入探討其作用機制。推動甘草質量控制從指標性成分向關鍵藥效組分轉變、含量標準從樣本數量決定型向藥效決定型的轉變。

因此，構建功用導向的甘草質量評價方法，使甘草的質量的控制模式要從單一的化學評價模式走向綜合和多元的整合評價模式，初步實現甘草品質標準難關臨床藥效以及“碎片化”評價難題的有效突破，推動以臨床效用為導向的甘草標準整合創新研究[40]。

2.3 甘草飲片生產技術升級與質量評鑒及等級研究 針對甘草飲片生產工藝落后，自動化程度低，深加工方法和技術現代化程度及生產效率較低，炮制工藝不規范及產品質量不穩定等問題，利用現代自動化、信息化、數字化等技術手段，研發適于甘草特點的優質飲片生產技術、構建現代化的中藥飲片生產模式，研發適于甘草特點的優質飲片炮制生產技術，建立節能減排、環保高效的生產技術體系和炮制自動化生產線，形成工藝規范化、生產自動化、質量標準化的甘草飲片生產全過程質量控制標準體系[41]。

隨著中國中藥檢測技術的不斷提升，中藥飲片質量標準也在不斷完善發展。針對甘草飲片質量標準的提升，選擇不同來源和規格的甘草藥材和飲片樣品，基于其外觀形態與指標成分，采用中藥質量常數等級評價方法，建立甘草綜合性量化等級評價標準。研究不同等級藥材和飲片與甘草核心功效相關生物活性差異，探討等級與活性之間的關系，形成基于活性的甘草等級評價標準。分析不同基源、道地與非道地產區、野生和栽培甘草的質量特征，構建功用導向的質量評價體系。利用現代儀器分析技術，揭示生甘草與炙甘草專屬性特征，構建生甘草與炙甘草快速有效的鑒別與評價方法，制定商品規格和等級標準。

2.4 環保高效甘草活性成分提取分離技術研究 目前，國內對甘草的提取方法仍存在成本高、能耗高、工業化難等問題。中國學者開發的具有自主知識產權的天然植物有效成分噴霧提取裝置及利用高壓噴霧逆流法提取天然植物有效成分的裝置及方法[42]，有節能減排效率高等特點，將綠色化學的理念貫穿于甘草活性成分的提取、分離和分析過程中，建立的高效環保的高壓噴霧逆流提取技術，并開發出環保、節能的可高效分離甘草皂苷、黃酮和多糖三類成分的生產方法及工藝。

2.5 大健康產業開發 基于傳統中醫配伍理論研發以甘草為主要成分的食品與化妝品配方，通過現代藥理學研究驗證其對應功效，結合現代先進生產技術手段，完成甘草相關大健康產品的研發上市；整合國內長期從事甘草產業鏈相關高校院所、醫療機構和生產企業，吸收先進技術并提升產業化水平，開展產學研深度合作。構建集生產、研發和技術成果轉化為一體的產學研平臺和聯合團隊，推動扶貧、促進甘草產業健康持續發展。

3 結語

甘草作為中國重要的中藥資源，急需進行大規模產業鏈的發展，并利用現代生物技術研究甘草質量形成調控機理及其調控產品，遴選優良種源，集成定向培育技術體系；揭示甘草核心功效的物質基礎及功能因子，升級全產業鏈技術水平，開發系列大健康產品，完善藥材及產品質量標準體系；整合優勢資源，搭建甘草產業創新及技術轉化平臺，實施產業精準扶貧為研究目標，最終加快中醫藥大健康產業的發展。