安羅替尼治療晚期胰腺癌療效觀察

趙秧　陳倩　康馬飛　李碧慧　徐勝源　石潔瓊

[摘要] 目的 探討安羅替尼在晚期胰腺癌治療中的療效及不良反應。 方法 選取2018年9月～2019年5月在我院經病理組織學檢查確診的晚期胰腺癌患者10例，經過至少1個方案化療后，給予安羅替尼進行二線或二線以上治療。開始治療時患者均給予安羅替尼12 mg，口服，1次/d，連續服用14 d，停用1周，每21天重復，直至疾病進展或減量后仍不能耐受不良反應為止。每6周復查CT或MRI評價療效，若不良反應達3級或4級，安羅替尼劑量降為10 mg/d或8 mg/d。 結果 療效評價結果顯示，PR 1例，SD 3例，PD 6例，ORR為10.0%、DCR為40.0%，PD占60.0%，PFS為2.3個月（95%CI：1.6～2.9）。不良反應主要為疲勞、食欲減退、頭痛和高血壓，其中1例減量至8 mg/d，2例減量至10 mg/d。 結論 安羅替尼對晚期胰腺癌有效，不良反應可以耐受。

[關鍵詞] 胰腺癌;安羅替尼;分子靶向治療;血管內皮生長因子受體2（VEGFR2）

[中圖分類號] R735.9? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）01-0121-03

Efficacy of anlotinib in the treatment of advanced pancreatic cancer

ZHAO Yang? ?CHEN Qian? ?KANG Mafei? ?LI Bihui? ?XU Shengyuan? ?SHI Jieqiong

Department of Medical Oncology， the Affiliated Hospital of Guilin Medical University， Guilin? ?541001， China

[Abstract] Objective To observe the efficacy and adverse reactions of anlotinib in the treatment of advanced pancreatic cancer. Methods Ten patients with advanced pancreatic cancer diagnosed by histopathology in our hospital from September 2018 to May 2019 were selected and given anlotinib for second-or second-line therapy after at least one regimen of chemotherapy. At the beginning of the treatment， all patients were given anlotinib 12 mg， once a day for 14 days， discontinued for 1 week， repeated every 21 days until the disease progressed or they were still unable to tolerate adverse reactions after the reduction. The therapy effect was evaluated by CT or MRI every 6 weeks. If the adverse reaction reached grade 3 or grade 4， the dose of anlotinib was reduced to 10 mg/d or 8 mg/d. Results For the therapy effect， there was 1 case of PR， 3 cases of SD， 6 cases of PD， ORR was 10.0%， DCR was 40.0%， PD was 60.0%， and 2.3 months of PFS （95%CI： 1.6-2.9）. The main adverse reactions were fatigue， loss of appetite， headache and high blood pressure. One case reduced to 8 mg/d， and 2 cases reduced to 10 mg/d. Conclusion Anlotinib is effective for advanced pancreatic cancer and its adverse reactions can be tolerated.

[Key words] Pancreatic cancer; Anlotinib; Molecular targeted therapy; Vascular endothelial growth factor receptor 2 （VEGFR2）

近年來，胰腺癌發病率呈不斷增高趨勢，胰腺癌早期較難被發現，故臨床中晚期患者較多，因而死亡率較高。晚期轉移性胰腺癌的治療以系統治療為主，包括細胞毒藥物和分子靶向藥物治療。雖然多年前有研究證實吉西他濱聯合厄洛替尼治療晚期胰腺癌可提高無進展生存（PFS）和總生存（OS）[1]，但是，近年來很多吉西他濱聯合其他分子靶向藥物的研究顯示其沒有延長患者生存時間[2-4]。所以，目前能用于胰腺癌治療的分子靶向藥物很少，尋找更多的分子靶向藥物用于晚期胰腺癌的治療非常必要。安羅替尼（Anlotinib）是一種口服多靶點酪氨酸激酶小分子抑制劑，具有廣泛抑制腫瘤血管生成和腫瘤細胞生長的作用。在我國安羅替尼已被批準用于局部晚期或轉移性非小細胞肺癌的三線治療。在中國、美國和意大利，安羅替尼也正在進行各種肉瘤和癌的Ⅱ期和/或Ⅲ期臨床研究[5]。迄今為止，安羅替尼治療胰腺癌的研究報道尚少，本研究對化療后進展的10例晚期轉移性胰腺癌患者使用安羅替尼治療，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年9月～2019年5月在我院經病理組織學檢查確診的晚期胰腺癌患者10例，其中男6例，女4例，年齡46～77歲，中位年齡66歲。每例患者均具備下列條件：（1）晚期，有遠處轉移或鄰近器官侵犯而無法手術治療;（2）均經過至少1個方案的化療，疾病進展;（3）體力狀況評分按ECOG標準[6]為0～2分，估計生存至少3個月以上;（4）有可測量病灶;（5）血紅蛋白≥95 g/L，白細胞≥4.0×109/L;血小板≥100×109/L，血清肌酐正常，ALT和AST<正常上限的2.5倍。（6）無高血壓;（7）患者簽署知情同意書。

1.2 方法

開始治療時所有患者均給予安羅替尼，口服，12 mg/次，1次/d，連續服用14 d，休息7 d，為1個周期，直至疾病進展或不能耐受不良反應為止。如果不良反應達3級或4級，則劑量降為10 mg/d或8 mg/d。

1.3 評價指標

每6周評價1次療效，通過CT或MRI測量目標病灶最大直徑判斷療效。療效按RECIST1.1標準[7]分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）和進展（PD），CR和PR為有效，總有效率（ORR）=（CR+PR）/總例數×100%，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總例數×100%。記錄無進展生存時間（PFS）和總生存時間（OS）。不良反應按CTCAE4.03標準[8]分為0～5級。

1.4 統計學方法

使用SPSS 19.0統計學軟件進行分析，計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，中位PFS采用Kaplan Meier法評估。

2 結果

2.1 療效結果分析

末次隨訪時間為2019年5月12日，結果顯示PR 1例，SD 3例，PD 6例;ORR為10.0%，DCR為40.0%。中位PFS為2.3個月（95%CI：1.6～2.9），OS未達到，見表1、圖1。

2.2 不良反應結果分析

最常見的不良反應為乏力，發生率為100%，1級5例，2級3例，3級2例。食欲減退發生率為100%，1級6例，2級3例，3級1例。較常見不良反應為高血壓，1級1例，2級4例。少見不良反應為低鈉血癥1例（3級）、肢體疼痛3例（1級）、頭痛3例（1級2例，2級1例）、腹瀉2例（1級）、聲音嘶啞1例（1級）、血小板減少1例（2級）、白蛋白減少1例（2級）、甲狀腺功能減退1例（2級）、腹瀉2例（1級）、粒細胞減少1例（2級）、口腔黏膜炎1例（2級）。1例因不良反應減量至8 mg/d，2例因不良反應減量至10 mg/d。

3 討論

在美國無論男性還是女性，胰腺癌死亡率均排在癌癥相關死亡率的第4位，在男性中，排在肺癌、前列腺癌、結直腸癌后;在女性中，排在肺癌、乳腺癌和結直腸癌后[9]。我國男女性的胰腺癌發病率均排第9位，死亡率排第6位[10]。胰腺癌的分子靶向治療研究進展緩慢，有研究認為，約8%～10%的胰腺導管腺癌為KRAS野生型，NRG1基因融合已被確定為致癌驅動基因，這一發現提示檢測KRAS野生型胰腺癌的深層分子特征具有重要性[11]，但目前沒有針對性靶向治療藥物可用于治療。

安羅替尼是一種新型的多靶點酪氨酸激酶抑制劑，主要抑制VEGFR2/3、FGFR1-4、PDGFRα/β和C-Kit。VEGFR、FGFR和PDGFR與腫瘤血管生成和生長有關。C-Kit是酪氨酸激酶受體蛋白家族的重要成員之一，為干細胞因子受體，其產物為Ⅲ型酪氨酸激酶，增殖腫瘤細胞。當上述各種受體被抑制后，腫瘤血管的生成和生長、腫瘤細胞的增殖均會受到抑制。在臨床前摸索，安羅替尼占據VEGFR2酪氨酸激酶ATP結合袋，相對于其他酪氨酸激酶抑制劑，其對VEGFR2表現出較高的選擇性和抑制能力（IC50<1 nmol/L），在腫瘤治療過程中表現出低毒和高效的特點。藥代動力學評價表明，安羅替尼具有較長的消除半衰期，多次口服時顯著積累，因此患者用藥過程中需有1周的休息期，使患者在不影響療效的基礎上減輕不良反應。基礎研究顯示，與舒尼替尼相比，每日口服一次安羅替尼在體內具有更強的抗腫瘤作用，在一些裸鼠模型中腫瘤消退更明顯[12]。安羅替尼在荷瘤大鼠和小鼠的各種組織勻漿中濃度均顯著高于血漿，提示其具有高效低毒的特點[13]。臨床研究顯示[14]，20例接受安羅替尼治療的各種腫瘤（包括結腸腺癌、非小細胞肺癌、腎透明細胞癌、甲狀腺髓樣癌和軟組織肉瘤等）中，3例PR，14例SD（包括12例腫瘤負荷減小），3例PD，說明安羅替尼對多種實體瘤均有效。在肺癌治療中，安羅替尼3線治療可顯著延長非小細胞肺癌的PFS[15]。且安羅替尼對小細胞肺癌也有效，PFS較安慰劑組提高3.4個月[16]。在肉瘤治療中，客觀有效率為13%，PFS和OS分別為5.6個月和12個月[17]，另一個安羅替尼治療肉瘤的研究結果顯示PFS更長，長達12.4個月，顯著優于安慰劑組的4.0個月（P=0.043）[18]，提示安羅替尼治療肉瘤有效。安羅替尼治療甲狀腺癌的效果更好，58例患者中，56.9%的患者療效為PR[19]。但迄今為止，尚無公認的預測安羅替尼療效的生物學指標，有研究提示，CD31標記的循環內皮細胞數量可作為安羅替尼治療非小細胞肺癌的療效預測因子[20]，但仍需大型臨床研究證實。上述研究表明，安羅替尼對不同種類的實體瘤均有抑制作用。

在本研究中，1例胰腺癌患者單用安羅替尼治療后腫瘤縮小達PR標準，還有3例SD，PFS達3.0個月，ORR為10.0%，DCR為40.0%，顯示安羅替尼在胰腺癌治療中的有效性，值得增加病例數進一步研究。但單用安羅替尼有效率不高，在以后的研究中可考慮聯合治療以提高療效，比如聯合化療、放療和免疫檢查點抑制劑等。在不良反應方面，大多數小分子抑制劑由于VEGFR2酪氨酸激酶的選擇性較低，表現出較大的副作用，而安羅替尼是一種高選擇性VEGFR2抑制劑，副作用較小，但仍有較多不良反應，特別值得重視的是3級不良反應，乏力、食欲減退和低鈉血癥等嚴重影響了患者的生活質量，應及時減量甚至停藥，同時加強支持和對癥治療。

[參考文獻]

[1] Moore MJ，Goldstein D，Hamm J，et al. Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer：A phase Ⅲ trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group[J]. J Clin Oncol，2007，25（15）：1960-1966.

[2] Kindler HL，Niedzwiecki D，Hollis D，et al. Gemcitabine plus bevacizumab compared with gemcitabine plus placebo in patients with advanced pancreatic cancer：Phase Ⅲ trial of the Cancer and Leukemia Group B（CALGB 80303）[J]. J Clin Oncol，2010，28（22）：3617-3622.

[3] Bergmann L，Maute L，Heil G，et al. A prospective randomised phase-Ⅱ trial with gemcitabine versus gemcitabine plus sunitinib in advanced pancreatic cancer：A study of the CESAR Central European Society for Anticancer Drug Research-EWIV[J]. Eur J Cancer，2015，51（1）：27-36.

[4] Middleton G，Palmer DH，Greenhalf W，et al. Vandetanib plus gemcitabine versus placebo plus gemcitabine in locally advanced or metastatic pancreatic carcinoma（ViP）：A prospective，randomised，double-blind，multicentre phase 2 trial[J]. Lancet Oncol，2017，18（4）：486-499.

[5] Syed YY. Anlotinib：First Global Approval[J]. Drugs，2018，78（10）：1057-1062.

[6] 美國東部腫瘤協作組. 體能狀態評分ECOG評分法[J]. 中華普通外科學文獻（電子版），2012，6（6）：556.

[7] Eisenhauer EA，Therasse P，Bogaerts J，et al. New response evaluation criteria in solid tumours：Revised RECIST guideline（version 1.1）[J]. Eur J Cancer，2009，45（2）：228-247.

[8] U.S.Department Of Health And Human Services，National Institutes of Health，National Cancer Institute. Common Terminology Criteria for Adverse Events（CTCAE）[S]. Version 4.0，2009（v4.03：2010）.

[9] Siegel RL，Miller KD，Jemal A. Cancer statistics，2019[J]. CA Cancer J Clin，2019，69（1）：7-34.

[10] 陳金東. 中國各類癌癥的發病率和死亡率現狀及發展趨勢[J]. 遵義醫學院學報，2018，41（6）：653-662.

[11] Aguirre AJ. Oncogenic NRG1 Fusions：A new hope for targeted therapy in pancreatic cancer[J]. Clin Cancer Res，2019，25（15）：4589-4591.

[12] Xie C，Wan X，Quan H，et al. Preclinical characterization of anlotinib，a highly potent and selective vascular endothelial growth factor receptor-2 inhibitor[J]. Cancer Sci，2018，109（4）：1207-1219.

[13] Zhong CC，Chen F，Yang JL，et al. Pharmacokinetics and disposition of anlotinib，an oral tyrosine kinase inhibitor， in experimental animal species[J]. Acta Pharmacol Sin，2018，39（6）：1048-1063.

[14] Sun Y，Niu W，Du F，et al. Safety，pharmacokinetics，and antitumor properties of anlotinib，an oral multi-target tyrosine kinase inhibitor，in patients with advanced refractory solid tumors[J]. J Hematol Oncol，2016，9（1）：105.

[15] Han B，Li K，Zhao Y，et al. Anlotinib as a third-line therapy in patients with refractory advanced non-small-cell lung cancer：A multicentre，randomised phase II trial（ALTER0302）[J]. Br J Cancer，2018，118（5）：654-661.

[16] 王啟鳴，張翠翠. 小細胞肺癌治療的困境與希望[J]. 醫學研究生學報，2018，31（11）：1121-1125.

[17] Chi Y，Fang Z，Hong X，et al. Safety and efficacy of anlotinib，a multikinase angiogenesis inhibitor，in patients with refractory metastatic soft-tissue sarcoma[J]. Clin Cancer Res，2018，24（21）：5233-5238.

[18] 劉佳勇，樊征夫，李舒，等. 鹽酸安羅替尼膠囊治療晚期軟組織肉瘤Ⅱb期多中心臨床試驗的單中心數據分析[J]. 中國腫瘤臨床，2018，45（20）：1066-1070.

[19] Sun Y，Du F，Gao M，et al. Anlotinib for the treatment of patients with locally advanced or metastatic medullary thyroid cancer[J]. Thyroid，2018，28（11）：1455-1461.

[20] Liu Z，Wang J，Meng Z，et al. CD31-labeled circulating endothelial cells as predictor inanlotinib-treated non-small-cell lung？cancer：Analysis on ALTER-0303 study[J].Cancer Medicine，2018，DOI： 10.1002/cam4.1584.

（收稿日期：2019-08-13）