骨質疏松性骨折影像學檢查和骨折預測工具的進展

羅 敏,劉洋貝 綜述，劉立岷 審校

骨質疏松癥與骨密度(bone mineral density，BMD)降低、骨量減少和骨脆性增加密切相關。骨質疏松性骨折(osteoporotic fracture，OPF)又稱脆性骨折。2010 年，27 個歐洲國家每年僅用于治療OPF的費用就高達370 億歐元[1]。隨著人口老齡化的加劇，OPF造成的社會負擔將進一步增加[2]。本文對OPF的流行病學及診治、影像學檢測方式和骨折風險預測工具的進展進行綜述。

1 OPF的流行病學及診治

1.1 流行病學OPF常見的骨折部位有脊柱、前臂和髖部。2010 年，歐洲有2 200 萬女性和550 萬男性患有骨質疏松癥，占所有非傳染性疾病的2%；據統計，該人群新增OPF約350 萬例，包括61 萬例髖部骨折、52 萬例脊柱骨折、56 萬例前臂骨折和180 萬例其它如骨盆、肋骨、肱骨、脛骨等骨折[1]。在美國，每2 名婦女中就有1 名在絕經后出現OPF[3]。由于老年人口數量快速增長，年齡特異性脊柱、前臂和髖部骨折的發生率正在增加[1,4]。OPF的并發癥多，病死率高，髖部骨折第1 年內的病死率高達20%[5]。

1.2 骨質疏松癥的診斷及骨折風險識別雙能X線吸收測定法(DXA)以股骨頸為檢測位點，提供了一種統一的、可廣泛使用的計算BMD T值的方法[6]。1994年WHO根據BMD T值≤-2.5 SD制定了骨質疏松癥的實用性定義，該評分已成為骨質疏松癥的診斷標準。雖然BMD是一個很好的特異性的預測指標，但單用BMD預測骨折的敏感性小于50%，-2.5 SD4 cm(以識別亞臨床脊柱骨折)來識別骨折風險[7]。

1.3 骨質疏松癥的醫療干預及治療差距干預措施主要有鈣劑和維生素D補充、激素補充和雙膦酸鹽類等藥物治療[8]。骨質疏松癥治療的一個主要問題是接受治療患者少[1]。骨折高危人群的數量與接受骨折預防干預的人群數量之間的差異被稱為骨質疏松癥治療差距[9]。在OPF患者中，<20%患者接受了二級預防性治療，而老年女性和長期需要護理的患者其比例甚至更低。有效識別OPF高危人群不僅取決于骨質疏松癥的定義，更依賴于對評估骨參數成像方式的理解與骨折風險預測工具的發展。

2 影像學檢測方式

2.1 DXA掃描方式1981年，Peppler et al首次描述了DXA，該方法使用2種不同的能量源(在40 keV左右和>70 keV時)來區分軟組織和骨骼[10]。DXA是一種二維掃描測量，測量的是面積BMD，通過這種方法可以定量測量骨面積(cm2)、骨礦物質含量(g)和區域BMD(g/cm2)。Ranchet et al 于2001年提出了一個兒童和青少年模型，該模型主要研究3 個關鍵領域:有機骨BMD、室間BMD和總BMD，以增強對BMD測量方法的理解和解釋。DXA具有高分辨率、高精確度和較短的掃描時間，并具有輻射負荷較低、與骨折風險臨床結果相關等優勢，已成為測量BMD的金標準[10-11]。此外，DXA也是一種評估肌萎縮可行的肌肉質量測量方法[12]。更為重要的是，DXA可與臨床風險工具如骨折風險評估工具(FRAX)聯合使用，以便更準確地識別骨折的風險。雖然DXA提供了總BMD的綜合測量，即骨膜內物質的整體密度，但不足之處是DXA不提供室間BMD的測量，因為它是一種二維方法，無法計算骨骼的深度，這限制了其測量密度(每體積的質量)的能力。近年來，DXA掃描技術不斷發展，包括使用胸腰段脊柱側視圖進行椎體骨折評估[13],利用髖部橫截面確定骨強度的髖部結構分析,以及骨小梁評分等來彌補DXA相關的不足之處。骨小梁評分是一種分析工具，它通過對DXA導出的灰階紋理指數進行分析，提供間接的骨小梁結構指標，以骨微結構替代包括骨定量測量、區域BMD在內的骨結構信息[14]。較高的骨小梁評分與抗骨折能力一致，較低的骨小梁評分與骨的脆弱性一致[15]。骨小梁評分存在年齡相關性變化，中年(30～45 歲)相對穩定，45 歲以后隨年齡的增長評分逐漸降低[16]。Mccloskey et al[17]在評估臨床危險因素、骨小梁評分和區域BMD之間關于骨折預測的三角關系時發現，骨小梁評分在一定程度上可獨立預測骨質疏松和髖部骨折，并認為該評分在臨床實踐中具有一定的實用性，通過分析可知，骨小梁評分>1.31分為骨折的低風險，骨小梁評分1.23～1.31分為骨折的中風險，骨小梁評分<1.23分為骨折的高風險。骨小梁評分具有可以應用于DXA、射線照片、CT和定量CT(QCT)以及任何骨骼部位的優點。盡管腰椎的DXA是最常見的方式，但區域BMD的一個潛在缺點是由退行性疾病引起的假象可致BMD水平錯誤升高，然而骨小梁評分不受退變或骨贅的影響[18]。此外，骨小梁評分還可作為DXA的在線修改器，以修正其潛在的臨床和技術問題，包括圖像分辨率產生的偽影、噪聲、軟組織和脂肪組織[19]。

2.2 非DXA掃描方式盡管DXA是目前預測OPF高危患者的金標準，但仍存在一些問題和局限性。研究發現，骨微結構的因素是獨立于BMD之外的偶發骨折的預測因素[20]。非DXA掃描技術已經發展并被應用，其可以提供骨結構、形態測量和生物力學的其它測量方法，包括中央QCT、外周QCT和高分辨率外周骨定量CT(HR-pQCT)。① 中央QCT:是一種使用多個二維層面的模式，模式的中心描述區域是腰椎(尤其是L1～3椎體)、股骨近端和外周部位，并且中央QCT也提供了肌肉質量的測量方法[21]。與DXA相比，中央QCT是對平均體積BMD(mg/cm3)的測量，這種測量方法提高了BMD測量的敏感度和準確度，并且可以評估骨間隔BMD、骨幾何結構和骨強度的生物力學測量[22]，但其缺點是增加了電離輻射的負荷，且由于大多數掃描儀是單能源設備，會導致骨髓脂肪變化的潛在問題發生[23]。② 外周QCT:取橈骨和脛骨的二維層面(1～2 mm厚)，與中央QCT相比，其輻射負荷很低，可以在骨的多個部位進行。這一模式不僅提供了有關體積BMD、骨間隔BMD、骨幾何和骨強度的有價值的數據，還提供了包括橫截面積和肌肉密度在內的肌肉測量數據。③ HR-pQCT:目前最新發展的QCT掃描方式，它可以將多個二維層面(最常見的是橈骨或脛骨)重建為三維虛擬骨活檢，其提供的增強空間的分辨率超過了標準中央QCT、外周QCT或MRI提供的分辨率[22]，且HR-pQCT具有低輻射劑量(<3 μSv)。基于對組織的半自動輪廓和分割，該方法通過有限元分析提供了密度、形態、微結構和生物力學(包括硬度和彈性模量)測量的數據[24]。骨微結構聯合會最近的一項前瞻性研究發現，在一項BMD調整后的4.5 年隨訪中，HR-pQCT測量結果(尤其是外周骨破壞負荷，這是導致骨破壞所需外力的預測)與骨折風險顯著相關[20]。盡管上述非DXA掃描方式提供了有價值的數據來推動BMD測量的研究，但由于缺乏常規的可行性，目前用于臨床實踐較少。孫長貴 等[25]對84 例老年男性患者行腰椎 QCT BMD測定和腰椎正位及髖部DXA BMD 測量，雖腰椎QCT和DXA 均可檢測BMD,但腰椎QCT測定BMD的敏感性較腰椎正位及髖部DXA測量更好,更能準確反映出骨質代謝的變化，QCT檢測出骨質疏松癥的效果更好,可及時干預使患者得到更有效的治療。

3 骨折風險預測工具

在臨床實踐中，影像學檢查(尤其是DXA)并不是單獨使用，而是與骨折的臨床風險因素一起使用[7]。這些風險因素可以單獨評估，也可以納入評估骨折風險評估工具中。WHO對骨質疏松癥的定義被用來作為治療的臨界值，但許多骨折患者的BMD T值接近0 ，這一觀察結果促使了骨折風險預測工具的發展，包括FRAX、QFracture和Garvan。

3.1 FRAX于2008年被發布，是目前應用最廣泛的骨折預測工具。FRAX開發的原則是該工具的算法以及包含的任何臨床參數都應與骨折直接相關，以方便臨床應用，且部分獨立于BMD，并通過藥物治療可降低骨折風險。FRAX工具中的臨床參數包括年齡、性別、體重、身高、骨折史、父母髖部骨折情況、吸煙狀況、飲酒狀況、糖皮質激素使用、類風濕關節炎的存在、骨質疏松癥的繼發原因和BMD等。FRAX通過對臨床危險因素和股骨頸BMD等參數的計算，以預測患者未來10年主要OPF和髖部骨折的概率。眾所周知，全球各地的骨折發生率不同[26]，FRAX可根據全球區域進行調整并應用。FRAX的局限性包括未定量糖皮質激素的使用，以及腰椎BMD、骨小梁評分、髖軸長度和跌倒史的遺漏。同時存在部分未能納入研究的危險因素，個別危險因素之間的量效關系無法得到考量，非椎體、非髖部骨折風險因素沒有涉及等[27]。現在已經通過附加算法或國際指南對這些因素進行補充[28]。同時，已經采用不同的方法來規避該工具的局限性，包括加入骨小梁評分、勾選類風濕關節炎按鈕(在FRAX網站上)、輸入年齡時每增加10歲將股骨頸BMD T值降低0.5 SD(例如，T值由-1.75 SD變為-2.25 SD)[29]。FRAX能夠結合多個危險因素全面客觀地評估骨折風險,極具實用價值。梁俊剛 等[30]通過對北京地區9 726例中老年人群的相關資料分析，將腰椎BMD及髖部BMD代入FRAX后能較好地預測10年內髖部骨折及主要OPF的概率，為及早防治骨質疏松、降低OPF風險的發生提供了有力保障。

3.2 QFracture評估工具于2009年被發布，主要適用于英國人群，盡管它僅針對髖部骨折進行校準，但亦提供了髖部、前臂、脊柱和肩部骨折的預估發生率。該工具不包括BMD，因此應用同樣存在限制。QFracture工具中當前包含的臨床參數有：年齡，性別，種族，吸煙狀況，飲酒狀況，1 型或2 型糖尿病，髖部骨折和(或)骨質疏松的家族史，護理或護理院住所，先前的骨質疏松(脊柱、肩部、前臂或髖部)骨折史，跌倒史，癡呆，癌癥，阻塞性氣道疾病(哮喘或慢性阻塞性肺疾病)，心血管疾病，慢性肝病，慢性腎病，帕金森病，類風濕關節炎或系統性紅斑狼瘡，胃腸道吸收不良，癲癇(或使用抗驚厥藥)，抗抑郁藥的使用，糖皮質激素的使用，BMI以及附加因素(僅用于女性):雌激素基因替代療法和內分泌問題(包括甲狀腺功能亢進、原發性或繼發性甲狀旁腺功能亢進和庫欣綜合征)。

3.3 Garvan骨折預測工具該工具與FRAX和QFracture比較，沒有將以下因素納入風險計算的參數中:類風濕關節炎、糖皮質激素使用、吸煙狀況、飲酒狀況、父母髖部骨折或繼發性骨質疏松癥。然而，Garvan工具確實提供了一個新的角度，它將50 歲以來的骨折次數和上年的跌倒次數包含在內。該工具提供了多部位的骨折風險(包括股骨遠端、骨盆、髕骨、脛骨和腓骨近端和遠端、肋骨和胸骨、手和腳)，且現在已集中到5 年和10 年髖部骨折和任何主要OPF的風險百分數。Garvan風險評分的潛在缺點是，它基于單一的澳大利亞隊列研究，限制其更廣泛的適用性，并且沒有考慮死亡的競爭風險。

3.4 各預測工具的比較FRAX在全球的應用比QFracture或Garvan更為廣泛。2016年，FRAX已被納入全球120 項指導方針，并被廣泛納入DXA軟件和初級保健計算機系統中[31]。英國國家骨質疏松癥指南工作組采用了年齡依賴和固定閾值相結合的方法來指導進一步的檢查(通過DXA)和干預[32-33]。在此基礎上，對于有OPF病史的婦女(無需進一步評估)，藥物治療開始的干預閾值為年齡依賴閾值至70 歲，此后為固定閾值。美國國家骨質疏松癥基金會指南建議，對有髖部或脊柱骨折史伴T值≤-2.5 SD的患者，應開始進行藥物治療[34]。此外，T值在骨量減少范圍內(即-2.5～-1.0 SD)的絕經后婦女和50歲以上男性，伴有美國改良的FRAX評分超過3%的髖部骨折概率和20%以上任何主要OPF概率的患者，均應接受治療。美國風濕病學學會和蘇格蘭校際指南網推薦使用FRAX工具指導BMD篩查和干預閾值[35]。歐洲關于絕經后婦女藥物干預閾值的指南建議采用基于FRAX的臨床決策方法，并考慮65歲以上有OPF病史的婦女進行治療，無需進一步評估，年輕的絕經后婦女應接受BMD的額外評估[7]。WHO對OPF篩查的建議包括將骨折風險評估為高風險、中風險或低風險:高風險患者應進行治療，低風險患者不建議治療，中風險患者需測量BMD以進一步評估。

4 結論

近年來，基于BMD的骨質疏松癥的定義和對骨折風險患者的有效識別均已發生轉變。骨折預測工具(如FRAX)和影像檢查方法(如DXA)被證實在識別高危人群時是有用和高效的。同時，影像檢查的發展也增強了我們對骨微結構的科學認識。初級預防OPF不僅有效，而且具有成本效益[36-38]。盡管如此，由于缺乏有效的評估，仍有大多數高危人群被遺漏，因此，我們必須齊心協力縮小日益擴大的治療差距，在不久的未來，OPF風險評估的新方法可能會在某種程度上滿足這一需求。