白眉蛇毒血凝酶致肺結核咯血患者低纖維蛋白原血癥91 例分析

程倩娜 馮健華

肺結核是結核分枝桿菌復合群引起的慢性肺部感染性疾病,約1/3～1/2 患者在不同病期有咯血癥狀,破壞性病灶固然易于咯血,而愈合性的病變纖維化和鈣化病灶直接地或由于繼發性支氣管擴張間接地引起咯血。結核病灶的炎癥使毛細血管通透性增加,常表現為痰血,病變損傷小血管則血量增加,若空洞壁的動脈瘤破裂則引起大咯血,出血可源自肺動脈,亦可源自支氣管動脈。咯血量與病變范圍和程度不一定呈正比,咯血的臨床癥狀和嚴重性除與咯血量有關外,在很大程度上還取決于氣道的清除能力和全身狀態［1］。白眉蛇毒血凝酶是臨床常用的止血藥,對各類出血性疾病,如肺結核咯血、支氣管擴張咯血、肺曲霉病咯血、外科術中術后出血、消化道出血等均有較好的止血效果［2］,其不良反應主要為過敏反應,嚴重時可致過敏性休克死亡［3］,出現纖維蛋白原減低較為少見。本文從多個方面對肺結核咯血患者使用白眉蛇毒血凝酶產生低纖維蛋白原血癥的原因進行了分析和探究,旨在為合理使用白眉蛇毒血凝酶提供依據。現報告如下。

1 病例資料

選取2018 年1 月～2019 年6 月本院收治的91 例白眉蛇毒血凝酶致低纖維蛋白原血癥患者為研究對象,原發疾病均診斷為肺結核并咯血,其中6 例合并曲霉菌感染,患者應用白眉蛇毒血凝酶前纖維蛋白原均正常,應用白眉蛇毒血凝酶治療后出現不同程度的低纖維蛋白原血癥,停藥后纖維蛋白原逐步恢復正常。患者臨床用藥方案基本為1 kU,q.12.h.(即2 kU/d),具體用藥情況及纖維蛋白原含量情況,見表1。

續表1

2 結果

2.1 性別及年齡分布 91 例患者中,男70 例、占76.92%,女21 例、占23.08%；年齡15～84 歲,其中年齡＞70 歲13 例,40～70 歲59 例,＜40 歲19 例。

2.2 纖維蛋白原降低情況 隨著白眉蛇毒血凝酶用藥時間的增加(劑量累積),纖維蛋白原呈進行性下降,其中35 例纖維蛋白原明顯降低(＜100 mg/ml 但≥50 mg/ml),9 例達到危急值(＜50 mg/ml)。

2.3 原患疾病治愈情況 91 例患者中87 例治愈出院,1 例簽字出院,3 例死亡,但死亡原因均非大咯血,2 例死于多臟器功能衰竭,1 例死于呼吸衰竭。

2.4 處理措施及轉歸 71 例患者停用白眉蛇毒血凝酶后,纖維蛋白原均逐漸恢復正常；18 例患者經停藥、輸血漿后均逐漸恢復正常,2 例經停藥、輸血漿、輸冷沉淀后均逐漸恢復。

3 討論

從年齡看,年齡40～70 歲患者蛇毒血凝酶致低纖維蛋白原血癥病例數最多；從性別看,男性患者略多于女性患者,用藥時可適當注意性別差異。本文91 例患者中,有58 例使用了頭孢類藥物,49 例使用了抗結核藥物,雖然β-內酰胺類藥物、抗結核藥物均有報道會對凝血功能產生不同程度的影響,但說明書提示主要影響凝血酶原時間(PT)、血小板、血紅蛋白,也有文獻報道,β-內酰胺類藥物對PT、部分凝血酶原時間(APTT)或白細胞計數(WBC)影響較大,未見有致纖維蛋白原下降的報道［3］。因此,考慮纖維蛋白原降低由白眉蛇毒血凝酶引起的可能性較大。91 例患者用藥前檢查凝血功能均正常,在停用該藥后,其余合并用藥繼續使用,纖維蛋白原逐步恢復正常,患者未再有明顯活動性出血,故低纖維蛋白原血癥首先考慮白眉蛇毒血凝酶所致。

91 例患者中部分患者于短時間內纖維蛋白原快速、明顯下降,并出現咯血癥狀明顯加重,故在臨床工作中,如遇到患者咯血癥狀加重,需高度警惕低纖維蛋白原血癥可能。血凝酶使纖維蛋白原裂解出蛋白肽A,產生FIm,FIm 又與纖維蛋白原結合成復合物,該復合物在體內很快降解,所以不會產生彌漫性血管內凝血(DIC)［4］,但實際上蛇毒類凝血酶作用于血纖維蛋白原Aa 鏈,使纖維蛋白原降解為纖維蛋白降解產物(FDP),被網狀內皮系統所清除從而降低纖維蛋白原含量,這反而會引起抗凝作用,產生出血,因此臨床醫生應合理使用蛇毒類血凝酶類藥物。

白眉蛇毒血凝酶可導致纖維蛋白原明顯減少,嚴重時低于極限值。注射用白眉蛇毒血凝酶說明書中提示,該藥大劑量(50～100 kU/次)具有較強的去纖維蛋白原作用,能明顯降低血液中的纖維蛋白原,而使血液粘度及凝血性下降。本文91 例患者每次使用的劑量(1 kU/次)遠低于上述劑量,最高總用量為4 kU/d,但隨著用藥時間延長,用藥劑量累積,血液中纖維蛋白原呈進行性下降,故長期用藥可導致累積效應。因此,盡管白眉蛇毒血凝酶臨床應該安全,但要避免長期或較大劑量使用,使用白眉蛇毒血凝酶過程中,應密切監測患者凝血功能,以免引起纖維蛋白原下降導致止血效果不佳或嚴重出血,一旦發現異常,應立即停藥,最基本治療為補充纖維蛋白原。目前主要有三種替代物：新鮮冰凍血漿、冷沉淀(含纖維蛋白原300 mg/U),凍干人纖維蛋白原。

研究表明,注射用白眉蛇毒血凝酶(邦亭)是從長白山白眉蝮蛇蛇毒中提取純化的一種蛇毒血凝酶,其中含有類凝血酶和類凝血激酶。類凝血酶在結構和功能上與人凝血酶相似,但與凝血酶不同的是蛇毒類凝血酶只水解纖維蛋白原Aa鏈,釋放纖維蛋白肽A,同時生成可溶性的纖維蛋白原I 多聚體,從而促使血小板聚集,達到初步止血的作用。由于蛇毒類凝血酶水解纖維蛋白原Aa 鏈形成的纖維蛋白凝塊不穩定,易于被纖溶系統溶解,因而不具有血栓形成的危險,是一種高效、安全的酶類止血藥［5-8］。

綜上所述,白眉蛇毒血凝酶通過水解纖維蛋白原Aa 鏈發揮止血作用,長期足量應用會持續消耗纖維蛋白原,導致血漿纖維蛋白原濃度降低,因此在臨床應用中要特別注意給藥療程。長期或大量使用白眉蛇毒血凝酶不但不能加強止血效果,反而可能引起低纖維蛋白原血癥及嚴重出血。