喝酒臉紅

楊波

過年了，親戚朋友聚會，免不了喝上幾杯。各人酒量不盡相同，有些人喝白酒八兩一斤面不改色，有些人喝一小杯啤酒就會臉紅，被戲稱為“保護色”。不過如果你屬于這種喝酒容易臉紅的人，喝酒時最好不要硬撐，小心比你的酒友們更容易老年癡呆。2019年12月12日，美國斯坦福大學醫學院發布的一項最新研究表明，喝酒臉紅主要是體內缺乏分解乙醇代謝產物乙醛的酶類所導致，缺乏這種酶的東亞人（中國人、日本人和韓國人）多達5.6 億，而且這些人更容易罹患阿爾茨海默癥。

基因突變導致喝酒臉紅

人們飲酒后，肝臟是乙醇代謝的主要器官。正常情況下，在乙醇脫氫酶作用下，肝細胞會將乙醇轉變成乙醛，乙醛再在乙醛脫氫酶2的催化下，轉化成乙酸，乙酸進而在另外兩種酶的催化下合成乙酰輔酶A，后者可以在肝細胞線粒體中合成細胞所需的能量。乙醛脫氫酶2是體內乙醇代謝途徑的第二種關鍵酶，具有兩種同工酶，一種是主要在細胞質活動的胞質型，另一種是進入線粒體發揮功能的線粒體型。一旦發生基因突變，造成乙醛脫氫酶2的第487個氨基酸由谷氨酸變成賴氨酸，細胞將不能正常合成線粒體型乙醛脫氫酶2，而乙醛脫氫酶2需要由4個單體組裝成四聚體才能發揮催化功能，任何一個單體發生上述突變，其生物活性都會大打折扣，甚至完全喪失活性，直接后果就是導致乙醛在細胞中不斷積累。由于乙醛是乙醇代謝的有毒產物，乙醛在細胞中的積累將會引發面部潮紅、全身性皮膚炎癥和蕁麻疹等急性酒精中毒癥狀。

研究發現，東亞人攜帶有乙醛脫氫酶2突變基因的比例高達36%，而在非洲人和歐洲人中基本不存在。目前，約有5.6億東亞人攜帶該突變基因，約占全球人口的8%，這也導致東亞人喝酒后比歐洲人更容易發生急性酒精中毒，因此學術界將這一現象稱為“酒精紅臉綜合征”或“亞洲紅臉”。

中國人攜帶乙醛脫氫酶2突變基因的概率存在顯著的地區差異。

耶魯大學的研究人員曾對來自全球不同國家和地區的4000多人進行了全面調查，發現中國東南部的人出現乙醛脫氫酶2突變基因的頻率較高，如福建有些地區該突變基因的頻率高達40%，而中國中西部地區則下降到20%以下，在中國東北、內蒙古、新疆和西藏等地區，該突變基因出現的頻率則不足10%。該突變基因在與中國大陸相鄰的韓國、日本、新加坡等國家，以及中國臺灣等地區出現的頻率也較高，研究人員推測乙醛脫氫酶2突變基因起源于2000～3000年前的中國漢族群體。最近，中山大學附屬梅州醫院的研究人員分析了近8000位華南地區客家人，發現攜帶乙醛脫氫酶2突變基因的客家人占48%，其中40%為突變基因雜合子，8%為突變基因純合子，與耶魯大學的分析結果基本吻合。

由于東亞人特殊的酒文化，很多本不適合飲酒的人被迫飲酒，或者因為希望得到同事朋友的認同而主動飲酒，而這些人可能在不知不覺中因為長期飲酒而透支其未來的健康。例如，日本一項調查顯示，該國約有近30%的乙醛脫氫酶2突變基因攜帶者因過度飲酒遭受過急性酒精中毒。飲酒對乙醛脫氫酶2突變基因攜帶者來說，不僅會增加消化系統癌癥、糖尿病，冠心病和缺血性中風等疾病的發生率，也將增加其罹患阿爾茨海默癥的風險。

長期飲酒易癡呆

據2019 年3 月《神經學前沿》雜志的一篇綜述報告顯示，來自日本和中國等國家、涉及2800多名患者的6項研究均證明，乙醛脫氫酶2突變基因攜帶者更容易患上阿爾茨海默癥。但這些研究均是基于數據的統計分析，并沒有直接證據證明攜帶乙醛脫氫酶2突變基因的人癡呆風險更高，其中的機理問題也沒有深入研究。

為了研究這一問題，斯坦福大學醫學院達莉亞·摩西利-盧森（DariaMochly- Rosen）教授團隊首先對源自20名阿爾茨海默癥患者的成纖維細胞進行分析，他們從這些體外培養的細胞中找到了一個患者攜帶乙醛脫氫酶2突變基因雜合子（等位基因中含有一個突變基因，一個正常基因），盡管該患者的細胞中乙醛脫氫酶2表達水平與其他患者的相近，但是其酶活性只有其他患者的1/4。進一步分析發現，與正常細胞相比，該患者的細胞含有更多的自由基和其他醛類毒性物質，這些成分原本應該由乙醛脫氫酶2負責清除。這些自由基和醛類毒性物質由于乙醛脫氫酶2失活而在細胞不斷累積，會對線粒體造成破壞，進一步刺激自由基的增加，進而導致神經元死亡，加重阿爾茨海默癥的進程和病情。

研究人員將之前開發的一種小分子抗癡呆藥物添加到阿爾茨海默癥患者的細胞中，細胞內的自由基很快恢復正常。研究人員還向這些患者的細胞添加酒精，細胞內的自由基也顯著增加，有突變型乙醛脫氫酶2的細胞自由基增加更為明顯，這說明酒精和乙醛脫氫酶2缺乏作用疊加，可能加劇阿爾茨海默癥的病情。

當再加入這種小分子藥物時，自由基并不會完全恢復正常水平，但是能得到一定程度的清除。值得一提的是，該小分子藥物是摩西利-盧森和同事2008年發現的，它能通過結合酶的催化位點而激活突變型和正常的乙醛脫氫酶2，目前正在進行多項臨床試驗，有望成為治療阿爾茨海默癥和其他疾病的新藥。

接下來，研究人員利用小鼠模型進一步驗證上述結果。他們首先制備了攜帶乙醛脫氫酶2突變基因純合子和雜合子的轉基因小鼠，然后給這些小鼠連續11周注射酒精，以模擬人類的長期飲酒行為。研究人員發現，與上述細胞培養的結果類似，這些轉基因小鼠注射酒精之后，線粒體ATP數量顯著減少，體內的自由基大幅增加，還檢測到β-淀粉樣蛋白和活化的牛磺酸蛋白等阿爾茨海默癥的毒蛋白標記物，而且神經炎癥也有所增加。當給轉基因小鼠注射之前的小分子藥物后，這些自由基、毒蛋白和炎癥蛋白含量都顯著降低了，線粒體ATP數量也得以增加。上述細胞培養實驗和動物實驗均表明，酒精會對原本受乙醛脫氫酶2保護的細胞造成損傷，而對攜帶乙醛脫氫酶2突變基因的阿爾茨海默癥患者來說，這種損傷將更為嚴重，也就是說，乙醛脫氫酶2突變基因攜帶者如果長期過量喝酒，將會顯著增加阿爾茨海默癥的風險或加快疾病的進程，當然這一結論需要人體臨床試驗加以證明。這項研究成果發表在2019年12月12日的《神經病理學通訊》雜志上，為進一步探明酒精與阿爾茨海默癥相關基因之間的關系，開展人類臨床試驗和流行病學研究奠定了基礎。

攜帶乙醛脫氫酶2 突變基因的長期飲酒者，除了阿爾茨海默癥的風險加大之外，他們罹患癌癥特別是食道癌的風險也可能增加。

可能增加食道癌風險

攜帶乙醛脫氫酶2突變基因的長期飲酒者，除了阿爾茨海默癥的風險加大之外，他們罹患癌癥特別是食道癌的風險也可能增加。

食道癌是全球第八大常見癌癥，2018 年，全球共有57萬例新發病例，死亡50.9 萬人，比1990年死亡人數增加15.6萬人，男性患病率是女性的3倍以上。中國是食道癌的高發區，患病人數占到全球的一半。造成我國食道癌高發的原因一方面是環境因素，比如喜喝熱茶，吃熱燙食物，經常吃含有致癌物質如亞硝胺、黃曲霉素的食物，以及好飲酒尤其是烈性酒等等。另一方面是遺傳因素，據估計，中國及其周邊的華人食道癌的遺傳率估計約為49%，即使在美國，東亞移民的食道癌發病率也比歐洲裔美國人和非裔美國人高得多，這表明食道癌具有明顯的遺傳性，其中一個重要原因是中國人和其他東亞人攜帶乙醛脫氫酶2突變基因的頻率較高。

2018年1月，北京大學健康科學中心公共衛生學院聯合英國牛津大學等機構開展了一項關于乙醛脫氫酶2突變基因攜帶者攝入酒精與食道癌發病率相關性的大型隊列研究，研究人員招募30歲至79歲的50多萬成年人進行了持續10年的隨訪，發現如果參與實驗的人員從不飲酒，即使這些人攜帶突變基因，也不會增加食道癌發病率，但是當乙醛脫氫酶2突變基因攜帶者長期飲酒，食道癌發病率則會大幅提升，而且隨著飲酒量增加而提高。

大量其他研究也表明，當乙醛脫氫酶2突變基因攜帶者長期飲酒或者大量飲酒，其罹患食道癌的風險將大幅提高。怎么辦？既然攜帶什么基因無法改變，那么戒酒就是一個降低癌癥風險最為直接有效的方法。在2017年一項對之前17個研究的薈萃分析中，當戒酒16.5年后，食道癌的風險可降低到從不飲酒的水平，這表明戒酒可有效降低食道癌的風險。

因此，如果你喝酒容易臉紅，或者有其他酒精中毒癥狀，為了降低將來罹患阿爾茨海默癥和癌癥的風險，遠離酒精無疑是一個明智的選擇。

◎ 來源|南方周末