2020年6月FDA批準新藥概況

2020年6月，FDA批出2個新分子實體和1個新生物制品，分別為治療脊髓灰質炎藥物Uplizna（inebilizumab-cdon）、治療小細胞肺癌藥品Zepzelca（lurbinectin）和治療長鏈脂肪酸氧化代謝病藥品Dojolvi（triheptanoin）。

1 Uplizna（inebilizumab-cdon）

Uplizna為注射液，獲“突破性藥物”和“孤兒藥”資格，被批準用于治療抗水通道蛋白-4（AQP4）抗體呈陽性的視神經脊髓炎譜系障礙（NMOSD）成年患者。NMOSD是一種罕見的中樞神經系統自身免疫性疾病，其中80%的患者體內存在AQP4的自身抗體，這些自身抗體主要與中樞神經系統的星形膠質細胞相結合，引發對視神經、脊髓和大腦中保護神經的髓鞘的攻擊?；颊叱霈F的癥狀包括視力喪失、癱瘓、神經痛、甚至呼吸衰竭。每次NMOSD攻擊都會導致進一步的傷害和殘疾，目前還沒有可以治愈這一疾病的療法。Uplizna是該疾病的第二種批準的治療方法。Uplizna是一款對CD19具有高度親和力的人源化單克隆抗體，CD19表達在多類B細胞上，其中包括分泌抗體的成漿細胞和漿細胞。通過與CD19抗原結合，Uplizna能夠迅速將這些細胞從血循環中清除，從而降低自身抗體的產生，緩解患者癥狀。Uplizna是目前第一個被批準用于治療抗AQP4抗體陽性的NMOSD成年患者的B細胞耗竭劑。Uplizna的批準是基于一項全球性、隨機、雙模擬、安慰劑對照的臨床試驗的研究結果，在這項研究中，230名患者隨機接受了Uplizna單藥療法或者安慰劑的治療。這些患者包括213名AQP4抗體陽性的NMOSD患者。試驗結果表明，Uplizna達到試驗的主要終點，在抗AQP4抗體陽性患者中，與安慰劑相比將NMOSD發作的風險降低77%，在接受治療6個月之后，89%的抗AQP4抗體陽性患者沒有出現疾病發作，對照組的這一數值為58%。

2 Zepzelca（lurbinectin）

Zepzelca為凍干粉，獲“孤兒藥”資格和“優先評審”地位，被加速批準用于治療鉑類化療中或化療后疾病進展的轉移性小細胞肺癌（SCLC）成年患者。SCLC是一類神經內分泌腫瘤，約占全部肺癌的10%～15%，是比非小細胞肺癌（NSCLC）侵襲性更強、更難治療的一種肺癌類型，5年生存率僅為5%～10%。盡管小細胞肺癌對初始化療和放療具有較高的敏感性，但在初始治療失敗后，大多數患者最終死于復發轉移，預后差。SCLC新藥進展緩慢，Zepzelca是自1996年拓撲替康批準以來第一個被批準用于二線治療SCLC的新化學分子實體。Zepzelca是一種烷基化藥物，為RNA聚合酶Ⅱ的抑制劑，可結合DNA中的鳥嘌呤殘基，抑制腫瘤相關巨噬細胞中的致癌轉錄。該次批準基于一項開放標簽、多中心、單臂Ⅱ期單藥治療臨床研究的數據，該研究在105名鉑敏感和鉑耐藥、在鉑類化療后疾病進展的SCLC患者中進行評估，結果顯示，Zepzelca的總體緩解率（ORR）為35%，中位緩解持續時間（DoR）為5.3個月，其中鉑敏感或耐藥患者的ORR分別為45%和22.2%。此適應證是根據ORR和DoR的結果通過加速審批程序被批準的，后續批準可能取決于確認性試驗中臨床獲益的驗證和描述。

3 Dojolvi（triheptanoin）

Dojolvi為口服溶液，獲“罕見兒科疾病”和“快速通道”資格以及“優先評審”地位，被批準用于治療通過分子診斷確認的長鏈脂肪酸氧化障礙（LC-FAOD）兒童和成年患者。LC-FAOD是一組常染色體隱性遺傳疾病，其特征是機體不能將長鏈脂肪酸轉化為能量的代謝缺陷，患者由于不能將脂肪轉化為能量，導致體內葡萄糖嚴重耗竭，出現嚴重并發癥，從而導致住院或早夭。由于存在包括早期死亡在內的嚴重結局風險，LC-FAOD被納入美國和某些歐洲國家的新生兒篩查檢測。LC-FAOD患者目前的治療方法是避免空腹、低脂/高碳水化合物飲食、肉堿、中鏈甘油三酯（MCT）油，后者是一種醫療食品。盡管目前進行了治療，但許多患者有顯著的代謝事件，包括LC-FAOD導致的住院和死亡率。Dojolvi是第一個獲FDA批準治療LC-FAOD的藥物。Dojolvi是一種高純度、人工合成的7碳脂肪酸甘油三酯，在甘油骨架上通過多個化學合成步驟添加了三個7碳脂肪酸形成，專門為LC-FAOD患者提供中鏈、奇數碳脂肪酸作為能源和代謝產物替代品。該項批準基于多種證據的支持，其中包括包含29名患者的2期臨床試驗結果，包含75名患者的長期安全性和療效擴展研究，以及20名同情用藥患者和67名通過擴展使用接受治療的患者的數據。數據同時顯示，Dojolvi治療對心臟功能具有積極的效應。

（上海醫藥戰略發展研究院特約研究員 張建忠）