冠心病患者血清Angptl2、Angptl4 水平與冠狀動脈狹窄程度的關系

李忠強 林繼紅 依仁科

遼寧省健康產業(yè)集團撫礦總醫(yī)院心血管內科，遼寧撫順 113008

隨著生活方式的不斷改變，經濟和技術的不斷發(fā)展，人們健康水平顯著提高，平均壽命延長。隨著老齡化進程的加快，冠心病發(fā)病率和病死率逐年上升，現(xiàn)已成為我國老年患者的首要死亡原因之一[1]，故加強對冠心病的防治也逐漸成為臨床工作重點之一。血管壁長期受炎癥浸潤導致血管內皮損傷引發(fā)動脈粥樣硬化（AS）是冠心病的主要致病因素，且冠狀動脈的狹窄程度也影響患者預后，因此通過控制冠狀動脈的狹窄程度可降低冠心病患者的病死率和致殘率[2]。血管生成素樣蛋白2（Angptl 2）是一種具有分泌性的糖蛋白，主要參與心血管炎癥的發(fā)生發(fā)展，同時Angptl 2在冠狀動脈側支的生成過程也發(fā)揮著調節(jié)作用[3]。血管生成素樣蛋白4（Angptl 4）是脂蛋白脂肪酶（LPL）的一種抑制劑，LPL 可水解循環(huán)中的脂質蛋白，促進組織對脂質的吸收，Angptl 4 可將活性LPL 片段轉為無活性單體，以實現(xiàn)不可逆的抑制LPL 活性，達到減少脂質吸收、泡沫細胞形成的目的，最終抑制AS的發(fā)展[4]。本研究主要探討冠心病患者血清Angptl 2、Angptl 4 水平變化與冠狀動脈狹窄程度之間的關系，旨在為臨床預測冠狀動脈狹窄程度提供一定的理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016 年6 月～2018 年12 月遼寧省健康產業(yè)集團撫礦總醫(yī)院（以下簡稱“我院”）收治的冠心病患者98 例記為冠心病組，其中男46 例，女52 例；年齡61～75 歲，平均（62.51±9.64）歲；平均體重指數(shù)（24.12±3.68）kg/cm2。根據(jù)Gensini 積分將其分為低危亞組（0 分≤Gensini積分≤20 分，36 例），中危亞組（20 分＜Gensini 積分≤60 分，32 例）、重危亞組（Gensini 積分＞60 分，30 例）。另取冠狀動脈造影檢查結果正常的健康體檢者62 名為對照組，其中男32 名，女30 名；年齡60～70 歲，平均（61.80±8.24）歲；平均體重指數(shù)（24.68±4.12）kg/cm2。兩組性別、年齡、體重指數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05），具有可比性。本研究經我院醫(yī)學倫理委員會批準，所有研究對象均自愿參加并簽署知情同意書。

納入標準：①均經冠狀動脈造影檢查且符合美國ACC/AHA 指南標準[5]，主要冠狀動脈中至少有一支血管病變直徑狹窄程度≥50%；②首次確診為冠心病。排除標準：①既往有冠心病治療或服藥史，近期服用影響血脂的藥物；②合并其他心臟、心血管疾病者；③患有系統(tǒng)性感染、活動性肝病及腎病者；④患有惡性腫瘤者。

1.2 方法

1.2.1 血脂、血糖、血壓水平的檢測 受試者均在清晨測量血壓，貝克曼庫爾特AU5800 自動生化分析儀檢測血糖、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、總膽固醇（TC）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平。

1.2.2 血清Angptl 2、Angptl 4 水平的檢測 抽取空腹狀態(tài)下肘靜脈血5 mL，3000r/min 離心10 min，離心半徑10 cm。酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）測定血清Angptl 2、Angptl 4 的水平，操作步驟按照試劑盒（北京博奧森生物技術有限公司，批號：20160417）說明書進行。

1.2.3 冠心病患者冠狀動脈狹窄程度的評估 采用Gensini 積分[6]評價冠狀動脈嚴重程度。狹窄≤25%為1 分、25%＜狹窄≤50%為2 分、50%＜狹窄≤75%為4 分、75%＜狹窄≤90%為8 分、90%＜狹窄≤99%為16 分、狹窄＞99%為32 分。各支積分之和為最終的Gensini 積分，積分越高代表冠狀動脈狹窄程度越嚴重。Gensini積分由3 位醫(yī)師評價，取平均值為最終評分結果。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標準差（）表示，多組比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t 檢驗，兩組間比較采用t 檢驗；計數(shù)資料用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗；相關性采用Pearson 相關分析。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組血脂、血糖、血壓水平及Angptl 2、Angptl 4 水平比較

兩組血脂、血糖以及血壓比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。冠心病組血清Angptl 2 水平高于對照組，Angptl 4 水平低于對照組，差異均有高度統(tǒng)計學意義（均P ＜0.01）。見表1。

2.2 不同Gensini 積分亞組血脂、血糖、血壓水平及Angptl 2、Angptl 4 水平比較

高危亞組Angptl 2、TG、LDL-C 水平高于中危亞組及低危亞組，且中危亞組高于低危亞組；高危亞組Angptl 4 水平低于中危亞組及低危亞組，且中危亞組低于低危亞組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P ＜0.05）。三組間TC、HDL-C、血糖、收縮壓、舒張壓水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P ＞0.05）。見表2。

2.3 Pearson 相關性分析

冠心病患者Angptl 2 水平與Gensini 積分呈正相關（r=0.504，P ＜0.01），Angptl 4 水平與Gensini 積分呈負相關（r=-0.598，P ＜0.01）。

3 討論

近年隨著人們生活水平的改善，心血管疾病在中老年群體的發(fā)病率呈逐漸升高趨勢，其中尤以冠心病的發(fā)生率最高。AS 是冠心病的發(fā)病基礎，其主要生理機制為AS 導致血管狹窄、堵塞，血液供養(yǎng)不充分，心臟功能下降，供血不足，出現(xiàn)各種臨床癥狀[7-9]。研究顯示[10-11]動脈粥樣斑塊形成、冠狀動脈狹窄程度與患者的病死率及生存質量具有相關性。因此，識別潛在慢性炎癥分子機制在AS 及冠狀動脈狹窄程度中的作用，對改善冠心病患者臨床癥狀，改善預后具有重要價值。

表1 兩組血脂、血糖、血壓水平及Angptl 2、Angptl 4 水平比較（）

表1 兩組血脂、血糖、血壓水平及Angptl 2、Angptl 4 水平比較（）

注：TC：總膽固醇；TG：三酰甘油；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；Agptl 2：血管生成素樣蛋白2；Agptl 4：血管生成素樣蛋白4；1 mmHg=0.133 kPa

表2 不同Gensini 積分亞組血脂、血糖、血壓水平及Angptl 2、Angptl 4 水平比較（）

表2 不同Gensini 積分亞組血脂、血糖、血壓水平及Angptl 2、Angptl 4 水平比較（）

注：與低危亞組比較，*P ＜0.05；與中危亞組比較，#P ＜0.05。TC：總膽固醇；TG：三酰甘油；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；Agptl 2：血管生成素樣蛋白2；Agptl 4：血管生成素樣蛋白4；1 mmHg=0.133 kPa

Angptls 是一種新發(fā)現(xiàn)的參與血管生成的分泌型蛋白，由7 個成員組成，分別為Angptl 1～7。其中Angptl 2主要由內臟脂肪細胞分泌，在缺氧條件下可誘導血管生成，促使內皮細胞遷移，與脂肪組織的慢性炎性反應密切相關[12]。有研究顯示[13]，內皮源性Angptl 2 缺乏，致誘導型的一氧化氮合酶失活減少，相應的內皮細胞功能障礙也隨之減弱。同時Angptl 2 作為炎性因子，可加速血小板聚集，促進粥樣斑塊內巨噬細胞浸潤，導致體內血管的炎性反應惡化，參與AS 的發(fā)生發(fā)展[14-19]。Angptl 4 在體內參與血管生成、糖代謝、脂代謝等多個過程。Angptl 4 主要通過抑制LPL 活性，促使TG 水平升高，脂肪組織儲量減少，進一步發(fā)展為高甘油三酯血癥。LPL 活性降低導致脂質吸收減少，減緩AS 進展，故Angptl 4 具有抗動脈粥樣硬化、防治冠心病的作用[20]。另一方面，Angptl 4 對LPL 活性的抑制，會使血漿中非酯化脂肪酸的水平降低，因而Angptl 4 也是高甘油三酯血癥的一個比較有前景的治療靶標之一[21-22]。

本研究發(fā)現(xiàn)，冠心病組血清Angptl 2 水平高于對照組，Angptl 4 水平低于對照組（P ＜0.05），提示Angptl 2和Angptl 4 在冠心病的發(fā)生發(fā)展中具有一定作用，與Odagiri 等[14]、李新等[15]報道相似。可能因為Angptl 2水平升高導致血管壁慢性炎癥的發(fā)生，進而損傷血管內皮功能，介導損傷血管壁重塑過程，使斑塊不穩(wěn)定性更為嚴重[23]；另一方面，Angptl 4 降低抑制LPL 活性的功能，巨噬細胞對脂肪酸的吸收減少，進一步抑制泡沫細胞形成[24]，增加脂質吸收，促進動脈粥樣硬化的發(fā)展[25]。本研究發(fā)現(xiàn)，Angptl 2、TG、LDL-C 隨Gensini 積分的增加逐漸升高，而Angptl 4 隨Gensini 積分的增加逐漸下降。

Pearson 相關性分析顯示，Angptl 2 與Gensini 積分成呈正相關（P ＜0.05），Angptl 4 與Gensini 評分呈負相關（P ＜0.05）。提示Angptl 2 和Angptl 4 在臨床中對于AS 的預測價值較大。可能因為Angptl 2 水平增加影響血脂水平，紊亂的脂代謝加劇AS 的發(fā)生；Angptl 4 在常態(tài)下通過抑制巨噬細胞和單核細胞的黏附，降低巨噬細胞對經氧化修飾的LDL-C的攝取，在AS 中起保護作用。但降低的Angptl 4 易使不穩(wěn)定斑塊破裂，增加炎性反應，促使冠狀動脈狹窄加劇[26]。提示血清Angptl 2、Angptl 4 可能作為反映冠狀動脈狹窄程度的潛在標志物。

綜上所述，冠心病患者血清中Angptl 2 顯著升高、Angptl 4 顯著降低，Angptl 2 與冠狀動脈狹窄程度呈正相關，而Angptl 4 與冠狀動脈狹窄程度呈負相關，Angptl 2 與Angptl 4 有望為冠心病的診斷提供新思路。