培美曲塞和吉西他濱聯(lián)合阿法替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌臨床效果及安全性分析

薛英杰，賈 靖，吳 楊，邵 董，趙美芝，薛英超

隨著科技的不斷進(jìn)步發(fā)展，治療方法的不斷改進(jìn)，分子靶向藥物和化學(xué)治療的應(yīng)用，以及多學(xué)科綜合治療模式的開展，使得近年來肺癌的治療效果有顯著提高。由于肺癌早期發(fā)現(xiàn)比較困難，70%～80%肺癌患者因診斷時病期太晚而失去了手術(shù)治療的機(jī)會，當(dāng)前臨床肺癌的主要治療手段是手術(shù)和化學(xué)治療，90%以上的肺癌患者需要接受化學(xué)治療，化學(xué)治療成為肺癌有效的治療手段之一[1-2]?；瘜W(xué)治療對無論早期或晚期的小細(xì)胞肺癌效果均較肯定，早期通過化學(xué)治療治愈的小細(xì)胞肺癌約占1%[3-5]。本研究選取定州市人民醫(yī)院收治的非小細(xì)胞肺癌應(yīng)用培美曲塞和吉西他濱聯(lián)合阿法替尼治療，觀察其臨床治療效果、生活質(zhì)量改善情況以及不良反應(yīng)發(fā)生情況，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年6月—2018年6月定州市人民醫(yī)院收治的符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的晚期非小細(xì)胞肺癌120例作為研究對象，按照化學(xué)治療方案不同將其分為觀察組和對照組兩組各60例。觀察組男36例，女24例；年齡31～62(47.86±3.68)歲。病程3～18(11.47±2.37)個月。病灶部位：左側(cè)58個，右側(cè)62個。腺癌33例，鱗癌27例。國際抗癌聯(lián)盟(UICC)肺癌TNM分期[6]：ⅢA期20例，ⅢB期17例，Ⅳ期23例。對照組男41例，女19例；年齡33～63(48.15±3.54)歲。病程3～18(11.43±2.31)個月。病灶部位：左側(cè)67個，右側(cè)53個。腺癌37例，鱗癌23例。國際抗癌聯(lián)盟(UICC)肺癌TNM分期[6]：ⅢA期17例，ⅢB期15例，Ⅳ期28例。兩組性別、年齡、病程、病灶部位、病理類型及TNM分期比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.90、P=0.34；t=0.43、P=0.66;t=0.04、P=0.96;χ2=1.35、P=0.24;χ2<0.01、P=0.97；χ2=0.35、P=0.55，χ2=0.17、P=0.68，χ2=0.92、P=0.33)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)同意執(zhí)行。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)組織學(xué)或病理學(xué)檢查證實(shí)診斷，臨床不能手術(shù)或不可切除(包括拒絕手術(shù))的晚期非小細(xì)胞肺癌；②預(yù)計(jì)生存期>3個月，有可測量病灶；③均為初治患者，既往未接受過放射治療和化學(xué)治療；④患者和(或)其家屬對本研究知情同意并簽署知情同意書。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) ：①無病理學(xué)診斷者；②存在較為嚴(yán)重心力衰竭及肝腎功能障礙等疾病者；③對本研究所用藥物過敏和過敏體質(zhì)者；④多發(fā)腦轉(zhuǎn)移者。

1.3治療方法 ①化學(xué)治療預(yù)處理：所有患者每次用藥前30 min靜脈滴入地塞米松5 mg，靜脈滴注西咪替丁400 mg，肌內(nèi)注射苯海拉明50 mg；化學(xué)治療期間均常規(guī)給予5-羥色胺受體拮抗劑預(yù)防性止吐及營養(yǎng)支持藥預(yù)防不良反應(yīng)；治療期間每周復(fù)查血常規(guī)，每2周復(fù)查肝腎功能，并密切觀察患者血液學(xué)及胃腸道不良反應(yīng)情況。②化學(xué)治療方法：對照組接受培美曲塞聯(lián)合阿法替尼方案化學(xué)治療，培美曲塞(生產(chǎn)公司：上海凱茂生物醫(yī)藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20123010)500 mg/m2，第1天靜脈滴注，21 d為1個周期；阿法替尼(生產(chǎn)公司：上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：J20170029)40 mg每天1次口服，餐前至少1 h或餐后3 h服用，21 d為1個周期。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上，加用吉西他濱[生產(chǎn)公司：齊魯制藥(海南)有限公司，批準(zhǔn)文號：H20113285]1000 mg/m2，第1天、第8天靜脈滴注30 min，21 d為1個周期。兩組首次化學(xué)治療前1～2周口服葉酸，直至化學(xué)治療結(jié)束后3周。兩組共化學(xué)治療4～6個療程。

1.4觀察指標(biāo)及評估標(biāo)準(zhǔn) 觀察比較兩組治療后1個月臨床效果、治療前及治療后3個月生活質(zhì)量及疼痛程度，以及治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況。①治療效果評估：近期治療效果參照國際新的實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)[7]進(jìn)行評估，治療后1個月根據(jù)治療前后胸部CT檢查腫瘤變化情況對兩組近期治療效果評價。完全緩解(CR)：所有目標(biāo)病灶完全消失，至少維持4周；部分緩解(PR)：基線病灶最大徑之和減少≥30%，至少維持4周；病灶穩(wěn)定(SD):基線病灶最大徑之和有減少但減少<30%或有增加但增加<20%，無新病灶出現(xiàn)，維持4周以上；病灶進(jìn)展(PD)：基線病灶最大徑之和至少增加20%或出現(xiàn)新病灶。疾病控制(DCR)=CR+PR+SD。②生活質(zhì)量評估：采用生活質(zhì)量評分量表(QOL)[8]對兩組生活質(zhì)量評估，該量表把生活質(zhì)量分為12個因素，每個因素分為5個等級從正常逐漸至不良，分值越高提示生活質(zhì)量越好，總分評估結(jié)合各因素進(jìn)行。③疼痛程度評估：采用視覺模擬評分法(VAS)[9]對兩組疼痛程度評估，疼痛強(qiáng)度由0～10 cm標(biāo)尺來表示，1～3分為輕度疼痛可以忍受，3～7分為中度疼痛難以忍受，7～10分為重度疼痛無法忍受、妨礙正?；顒?，評分越高疼痛越明顯。④不良反應(yīng)發(fā)生情況：治療過程中不良反應(yīng)包括血小板減少、消化道反應(yīng)、白細(xì)胞減少、肝損傷及脫發(fā)。

2 結(jié)果

2.1臨床效果比較 治療后1個月，觀察組DCR率91.67%高于對照組DCR率71.67%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.14，P=0.04)，見表1。

表1 采用不同化學(xué)治療方案治療的晚期非小細(xì)胞肺癌治療后1個月臨床效果比較[例(%)]

注：觀察組采用培美曲塞和吉西他濱聯(lián)合阿法替尼治療，對照組采用培美曲塞聯(lián)合阿法替尼治療；aP<0.05

2.2生活質(zhì)量和疼痛程度比較 治療前，兩組QOL和VAS評分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后3個月，觀察組與對照組QOL評分均較治療前升高(t=17.75，P<0.01；t=13.79，P<0.01)，VAS評分均較治療前降低(t=6.20，P<0.01;t=2.26,P=0.02)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后3個月，觀察組QOL評分高于對照組，VAS評分低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見表2。

表2 采用不同化學(xué)治療方案治療的晚期非小細(xì)胞肺癌兩組治療前后生活質(zhì)量和疼痛程度比較分)

注：觀察組采用培美曲塞和吉西他濱聯(lián)合阿法替尼治療，對照組采用培美曲塞聯(lián)合阿法替尼治療；與本組治療前同一指標(biāo)比較，aP<0.05，bP<0.01

2.3不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療過程中，觀察組總不良反應(yīng)發(fā)生率為28.33%低于對照組總不良反應(yīng)發(fā)生率71.67%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=22.53，P<0.01)，見表3。兩組出現(xiàn)不良反應(yīng)者均經(jīng)相應(yīng)處理后不良反應(yīng)消失或明顯緩解。

3 討論

肺癌是世界上發(fā)病率最高的惡性腫瘤，全球每年發(fā)病率在120萬以上，亦是導(dǎo)致人類癌性死亡的首位疾病，據(jù)統(tǒng)計(jì)肺癌的病死率占惡性腫瘤總體病死率的22.56%[10]。肺癌按照病理檢查結(jié)果分為非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌,非小細(xì)胞肺癌患者占比80%～90%[11]。肺癌的治療方法包括多種，如生物免疫治療、分子靶向治療、手術(shù)治療、化學(xué)治療及放射治療等[12]，臨床根據(jù)患者身體狀態(tài)等各項(xiàng)指標(biāo)綜合分析來選擇治療方法。隨著肺癌研究的不斷進(jìn)步發(fā)展，其治療方法也不斷改進(jìn)，近年來多科綜合治療模式應(yīng)用使肺癌治療效果有顯著提高[13-15]。

表3 采用不同化學(xué)治療方案治療的晚期非小細(xì)胞肺癌兩組治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

注：觀察組采用培美曲塞和吉西他濱聯(lián)合阿法替尼治療，對照組采用培美曲塞聯(lián)合阿法替尼治療；bP<0.01

以往研究對化學(xué)治療單獨(dú)用藥和聯(lián)合鉑類用藥治療肺癌效果進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合鉑類用藥會使化學(xué)治療的不良反應(yīng)升高，但會顯著提高患者臨床緩解率和生存期[16-17]。有學(xué)者將三聯(lián)藥物和二聯(lián)藥物化學(xué)治療肺癌進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)三聯(lián)藥物可提高肺癌患者臨床緩解率，降低化學(xué)治療不良反應(yīng)，但在延長生存期中無明顯優(yōu)勢[18-19]。有研究報道培美曲塞和阿法替尼聯(lián)合應(yīng)用治療肺癌具有協(xié)同增效作用，能明顯延長肺癌患者無疾病進(jìn)展生存期[20]。本研究觀察組采用培美曲塞和吉西他濱聯(lián)合阿法替尼治療，對照組采用培美曲塞聯(lián)合阿法替尼治療，結(jié)果顯示，治療后1個月，觀察組DCR率91.67%顯著高于對照組DCR率71.67%。表明觀察組較對照組臨床效果顯著，提示采用培美曲塞和吉西他濱聯(lián)合阿法替尼較采用培美曲塞聯(lián)合阿法替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌可對腫瘤細(xì)胞起到抑制作用，阻斷腫瘤細(xì)胞合成，使腫瘤細(xì)胞停止生長。本研究對兩組治療后3個月生活質(zhì)量和疼痛程度進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，治療前，兩組QOL和VAS評分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后3個月，觀察組與對照QOL評分均較治療前升高，VAS評分均較治療前降低；觀察組QOL評分高于對照組，VAS評分低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明在治療后觀察組較對照組能更有效改善患者生活質(zhì)量，減輕患者疼痛程度。本研究還對兩組治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，治療過程中，觀察組總不良反應(yīng)發(fā)生率28.33%低于對照組總不良反應(yīng)發(fā)生率71.67%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明觀察組較對照組可降低不良反應(yīng)發(fā)生率，安全性較好。提示對于因體質(zhì)原因不耐受鉑類方案的肺癌患者可將培美曲塞聯(lián)合吉西他濱作為一線化學(xué)治療方案。

總之，培美曲塞和吉西他濱聯(lián)合阿法替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌效果顯著，可提高患者生活質(zhì)量，減輕患者疼痛程度，且總不良反應(yīng)發(fā)生率較低。