重組人干擾素α-2b聯合炎琥寧治療手足口病患兒效果及對血清炎性因子、血漿免疫球蛋白水平影響

王 威，李小莉，童 開，薛飛肖

手足口病是小兒常見病，多發生于5歲以下兒童，由腸道病毒感染所致，表現為口痛、厭食、低熱及手、足、口腔等部位出現小皰疹，部分患兒可引起心肌炎、肺水腫及無菌性腦膜腦炎等并發癥，重者可導致死亡，嚴重危及患兒身體健康及生命安全[1-2]。因此，針對手足口病尋求一種安全有效的治療方法尤為重要。現臨床常采用干擾素治療該病，但其單一使用臨床效果并不顯著，且并發癥較多，不利于患兒預后[3-4]。有報道認為干擾素聯合炎琥寧治療手足口病的臨床效果較好[5]。然而，目前臨床關于重組人干擾素α-2b聯合炎琥寧治療手足口病患兒對炎性因子及免疫功能影響的報道較少[6]。本研究探討重組人干擾素α-2b聯合炎琥寧治療手足口病患兒對血清炎性因子白細胞介素1β(IL-1β)、白細胞介素6(IL-6)、白細胞介素10(IL-10)及血漿免疫球蛋白M(IgM)、免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白A(IgA)水平的影響，現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年1月—2018年2月西安市第三醫院收治的符合納入及排除標準的手足口病患兒110例作為研究對象。按入院單雙順序號交替分為觀察組和對照組兩組各55例。觀察組男29例，女26例；年齡1～4(3.45±1.40)歲；病程1～4(3.14±0.43)d。對照組男28例，女27例；年齡1～5(3.52±1.43)歲；病程1～5(3.10±0.45)d。兩組性別及年齡等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準同意執行。

1.2納入及排除標準 納入標準：①所有患兒均符合“手足口病診療技術指南”[7]中手足口病相關診斷標準；②患兒家長對本研究知情同意并簽署知情同意書。排除標準：①心、肝及腎等實質性臟器嚴重功能不全者；②合并腦膜炎、肺炎及各類先天性疾病者；③對研究所用藥物過敏者；④不愿參與本研究者。

1.3治療方法 所有患兒均給予退熱、預防感染和維持水電解質平衡等常規治療及護理。對照組在此基礎上給予肌內注射重組人干擾素α-2b(生產單位：浙江北生藥業漢生制藥有限公司，國藥準字S19990025)8萬U/kg，每日1次。觀察組在對照組治療基礎上給予靜脈滴注炎琥寧(生產單位：重慶藥友制藥有限責任公司，國藥準字H50021629)10 mg/kg溶于250 ml的5%葡萄糖溶液中，每日1次。兩組均持續治療1周。

1.4觀察指標 ①治療后臨床效果比較。參照“手足口病診療指南(2018年版)”中手足口病治療效果評價標準[8]對兩組治療后臨床效果進行評價比較：患兒手足口等位置皰疹基本消失，潰瘍基本愈合，體溫恢復正常為顯效；患兒手足口等位置皰疹及潰瘍有所改善，體溫恢復正常為有效；患兒手足口等位置皰疹未消失，潰瘍無變化，體溫得不到穩定控制為無效。總有效=顯效+有效。②治療前后血清炎性因子水平比較。炎性因子包括IL-1β、IL-6及IL-10。治療前后分別采集兩組外周靜脈血3.0 ml，離心10 min分離血清，采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)法(奧地利公司提供的型號為Bioelisa ELX-800的酶標儀)檢測比較兩組血清IL-1β、IL-6及IL-10水平，試劑盒由儀器配套，且所有操作嚴格按照試劑盒說明書進行。③治療前后血漿免疫球蛋白水平比較。免疫球蛋白包括IgM、IgG及IgA。治療前后分別采集兩組外周靜脈血3.0 ml，注入裝有枸櫞酸鈉的真空抗凝試管中混勻，離心10 min分離血漿，采用免疫擴散法測定比較兩組外周血漿中IgM、IgG及IgA水平，具體操作步驟根據說明書進行，儀器及試劑均由上海信然生物技術有限公司提供。④治療期間不良反應發生情況比較。

2 結果

2.1臨床效果比較 治療后,觀察組總有效率為87.27%顯著高于對照組總有效率65.45%,差異有統計學意義(P<0.01)，見表1。

2.2血清炎性因子水平比較 治療前，兩組血清IL-1β、IL-6及IL-10水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組血清IL-1β、IL-6及IL-10水平均較治療前下降，差異有統計學意義(觀察組：t=18.107、P<0.001，t=17.325、P<0.001，t=25.616，P<0.001；對照組：t=15.793、P<0.001，t=21.957、P<0.001，t=30.528、P<0.001)。治療后，觀察組血清IL-1β、IL-6及IL-10水平均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表2。

表1 采用不同方法治療的兒童手足口病兩組治療后臨床效果比較[例(%)]

注：觀察組在常規治療基礎上給予重組人干擾素α-2b聯合炎琥寧治療，對照組在常規治療基礎上給予重組人干擾素α-2b治療

表2 采用不同方法治療的兒童手足口病兩組治療前后血清炎性因子水平比較

注：觀察組在常規治療基礎上給予重組人干擾素α-2b聯合炎琥寧治療，對照組在常規治療基礎上給予重組人干擾素α-2b治療；與本組治療前同一指標比較，bP<0.01

2.3血漿免疫球蛋白水平比較 治療前，兩組血漿IgM、IgG及IgA水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，觀察組血漿IgM、IgG及IgA水平均較治療前升高，差異有統計學意義(t=5.004、P<0.001，t=8.024、P<0.001，t=4.895、P<0.001)；對照組血漿IgM、IgG及IgA水平均較治療前升高，但除血漿IgA與治療前比較差異有統計學意義外(t=2.062、P=0.042)，血漿IgM及IgG與治療前比較差異無統計學意義(t=1.283、P=0.202，t=0.688、P=0.493)。治療后，觀察組血漿IgM、IgG及IgA水平均高于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表3。

表3 采用不同方法治療的兒童手足口病兩組治療前后血漿免疫球蛋白水平比較

注：觀察組在常規治療基礎上給予重組人干擾素α-2b聯合炎琥寧治療，對照組在常規治療基礎上給予重組人干擾素α-2b治療；與本組治療前同一指標比較，aP<0.05，bP<0.01

2.4不良反應發生情況比較 治療期間，觀察組出現腹瀉1例，不良反應發生率1.82%；對照組出現腹瀉和白細胞減少各2例，不良反應發生率7.27%，兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義(χ2=1.829，P=0.170)。兩組治療期間不良反應均經對癥治療消失。

3 討論

手足口病是由多種腸道病毒引起的傳染病，腸道病毒EV71與柯薩奇病毒A16是其最常見的致病微生物[9-10]。有研究證實，感染性疾病可分泌大量炎性因子，而炎性因子改變與病情及預后有關[11]。在手足口病發展過程中，病毒會刺激人體中單核細胞和巨噬細胞從而產生大量炎性因子，其中血清IL-1β、IL-6及IL-10釋放較為明顯。IL-1β是引發抵抗炎癥和免疫反應功能啟動的炎性因子，其高表達可導致炎癥反應產生[12]；IL-6是造成細胞損傷的潛在炎性因子，可導致人體產生炎癥反應[13]；IL-10是由巨噬細胞、B細胞及輔助T淋巴細胞(Th)2分泌產生的細胞因子，可抑制巨噬細胞等細胞分泌，從而釋放細胞前炎性因子并降低炎癥反應，還可調控細胞免疫應答[14]。此外，相關研究資料顯示，手足口病不僅與病毒感染、機體免疫細胞有關，還與體液免疫紊亂有關[15]。有研究顯示，手足口病會導致免疫功能紊亂和降低[16]。腸道柯薩奇病毒通過刺激B細胞而引發免疫球蛋白抗體的產生，從而改變原抗原結構，抑制機體免疫反應，導致免疫功能紊亂。

本研究結果顯示，治療后,觀察組總有效率顯著高于對照組,這與尹梅[17]研究結果相符。提示重組人干擾素α-2b聯合炎琥寧較重組人干擾素α-2b單純用藥治療手足口病患兒效果更佳，利于患兒康復。本研究結果顯示，治療前，兩組血清IL-1β、IL-6及IL-10水平比較差異無統計學意義；治療后，血清IL-1β、IL-6及IL-10水平兩組均較治療前下降，觀察組低于對照組，差異有統計學意義。Lin等[18]研究表明，干擾素聯合炎琥寧可顯著降低手足口病患兒血清IL-1β、IL-6及IL-10水平，與本研究結果相符。提示重組人干擾素α-2b聯合炎琥寧較重組人干擾素α-2b單純用藥治療手足口病患兒可降低患兒機體炎癥反應。另外，本研究結果還顯示，治療前，兩組血漿IgM、IgG及IgA水平比較差異無統計學意義；治療后，血漿IgM、IgG及IgA水平兩組均較治療前升高，除對照組血漿IgM及IgG水平與治療前比較差異無統計學意義外，余差異均有統計學意義；治療后，觀察組血漿IgM、IgG及IgA水平均高于對照組，差異有統計學意義。說明重組人干擾素α-2b聯合炎琥寧較重組人干擾素α-2b單純用藥治療手足口病患兒可增強機體免疫功能，從而吞噬病原體、減輕炎癥，改善患兒癥狀及體征。

重組人干擾素α-2b作為廣譜抗病毒劑，可致細胞表面與特殊膜受體相結合，從而抑制DNA和RNA病毒，阻止病毒感染細胞的病毒復制，抑制細胞增殖，并具有免疫調節作用，可增強巨噬細胞的吞噬活性和淋巴細胞對靶細胞的特殊性。但其治療手足口病并發癥較多，不利于患兒預后[19]。炎琥寧是從穿心蓮中提取的一種內酯琥珀酸半脂鉀鈉鹽，具有鎮痛、抗感染及消炎等功效，可降低干擾素產生的不良反應。現代藥理學研究表明，炎琥寧不僅能夠抑制炎性滲出、水腫及毛細血管通透性，促進腎上腺皮質激素釋放，還可以加強巨噬細胞及中性粒細胞的吞噬能力，抑制病毒合成。重組人干擾素α-2b和炎琥寧聯合治療兒童手足口病具有協同功能[20]。但結合以往研究和本研究資料我們認為，在采用重組人干擾素α-2b聯合炎琥寧治療手足口病患兒時，應根據患兒情況嚴格控制藥物使用劑量，且在藥物使用過程中，要密切監測患兒機體各方面功能變化情況，及時發現不良反應并予以處理，避免不良預后出現[21]。

綜上所述，重組人干擾素α-2b聯合炎琥寧治療手足口病患兒效果顯著，可降低患兒血清炎性因子水平，提高其免疫力，且安全性較好。