MiR-203靶向治療瘢痕疙瘩

徐小凡 何夢子 郭維 冉程

摘 要：創傷在愈合修補過程中常伴有肉芽組織形成，即血管和成纖維細胞的增生。如果在修復過程中出現過度的增殖，那么就會形成病理性增生性瘢痕，又稱為瘢痕疙瘩。最近提出的mirRNA已經成為瘢痕疙瘩發病機制研究的熱點，經證實部分miRNA的表達會影響瘢痕的發展變化，其中我們發現MiR-203在瘢痕中的表達不同于其正常狀態，研究表明[1]MiR-203在增生性瘢痕的生成和發展中可能發揮重要的調節作用。并且通過此項研究可以發現MiR-203在其治療中具有潛在價值。

關鍵詞：轉化生長因子β; 病理性瘢痕; miRNA

中圖分類號：R622? ? ? ?文獻標識碼：A? ? ? ? 文章編號：1006-3315（2020）1-190-001

瘢痕疙瘩一直是外科手術和整容手術的難題。目前臨床治療的方法主要是手術切除結合藥物輔助治療，但都會帶來一定的副作用，所以尋找新型藥物或治療方法勢在必行。本文章將從3個方面進行治療思路的闡述，為臨床治療提供想法。

1.病理性增生性瘢痕是如何形成的

當皮膚受到損傷時，自身的修復功能就會啟動。但是這個過程復雜，在修復過程中會涉及成纖維細胞大量增殖、分化以及膠原纖維形成[2]，大量細胞外基質的沉積，導致形成了增生性瘢痕。具體的形成因素大致可分為局部因素和全身因素。

1.1局部因素

包括個體的自身炎癥、創口異物污染、自身皮膚類型等。如在手術過程中手術工具未清理干凈，或者創面愈合前創口未作處理，使傷口感染等。

1.2全身因素

主要與內分泌功能或者機體內生長因子作用有關，瘢痕增生多發于青年、孕婦等群體，但是卻極少見于老年人，這可能與病人自身雌激素水平或垂體激素的分泌有關。其次在患病時，體內的多種生長因子也可以刺激誘發瘢痕的增生，例如轉化生長因子（TGF-β1）等。

2.miRNA的原理

miRNAs是由大約20～30個核苷酸組成的單鏈RNA，它可以通過靶向結合mRNA進行互補作用，其結合程度決定抑制或沉默基因的程度。它還可以參與人體細胞多種生理過程，通過分子調節TNF-β信號通路，或者通過調節某些蛋白質含量，影響成纖維細胞的分化發育，以此參與到瘢痕的形成中，成為我們治療的一個新思路。

3.miR-203的作用機制

miRNA參與接近百分之九十的生理活動，具有非常強的調節功能。根據研究顯示，miR-203在增生性瘢痕的表達比在正常的皮膚組織中低大約1000倍，這一項結果提示miR-203可能在增生性瘢痕中異常表達，與發病有緊密的聯系。它還被證實，在腫瘤細胞中能夠抑制細胞增殖并促進細胞凋亡。關于miR-203在增生性瘢痕，成纖維細胞的作用機制為以下三種：

3.1miR-203過表達促進人瘢痕成纖維細胞蛋白量變化

P53基因是人體內的一種抑癌基因，與腫瘤形成關系密切，也可以利用P53的野生型，抑制癌變。除此之外，P53還具有幫助細胞基因修復缺陷的功能。但p53的突變型會提高癌變幾率。p63與p53在結構上有相似性。P63在編碼蛋白質時，可以產生兩種蛋白異構體—TAp63和ΔNp63。兩類中的TAp63是一種腫瘤抑制因子，與P53的功能類似。但是，ΔNp63卻具有類似原癌基因的作用，可競爭P53與TAp63的結合位點。因此P53和TAp63為拮抗關系。通過miR-203的上調，可以抑制人瘢痕成纖維細胞內ΔNp63的表達，并且上調P53的表達。由此可以抑制成纖維細胞過度增殖，進而抑制瘢痕形成。

3.2miR-203通過TNF-β調控成纖維細胞增殖

TGF-β1作為可溶性介質可以與TGF-βⅡ型受體結合，從而導致TGF-β1型受體的募集[1]。miR-203可以影響TGF-β1信號通路進而調節膠原的合成，參與增生性瘢痕的形成過程。研究顯示，miR-203在瘢痕疙瘩中的表達下降，所以可作為瘢痕疙瘩的潛在治療位點。

3.3miR-203靶向EGR1、FGF2調控成纖維細胞中細胞外基質蛋白

EGR1和FGF2均被鑒定為miR-203的靶標。EGR1在調節細胞生長，增殖和凋亡中起重要作用。FGF2是傷口修復的促血管生成因子，它介導多種生物功能。EGR1和FGF2在瘢痕疙瘩成纖維細胞中高表達，且EGR1或FGF2過表達顯著減輕了miR203對瘢痕疙瘩成纖維細胞的增殖，侵襲和ECM產生的抑制作用。總之，這些發現表明miR-203通過抑制瘢痕疙瘩成纖維細胞中的EGR1和FGF2來抑制增殖、侵襲和ECM的產生，提示miR-203可能是治療瘢痕疙瘩的新型治療靶點。

4.總結與討論

在目前的研究中，我們發現miR-203在瘢痕疙瘩組織和瘢痕疙瘩成纖維細胞中均下調。MiR-203顯著抑制ECM組分的增殖，侵襲和產生。我們的結果還表明，miR-203在瘢痕疙瘩中的過度表達的抑制功能可能是通過三種途徑完成的：1.通過miR-203的上調，抑制人瘢痕成纖維細胞內ΔNp63的表達，并且上調P53的表達，抑制瘢痕疙瘩的形成;2.miR-203通過TNF-β通路調控成纖維細胞增殖;3.miR-203通過靶向抑制EGR1和FGF2抑制細胞外基質的過度沉積。以上這些都為臨床治療增生性瘢痕提供了有效的數據與思路，miR-203有望成為今后治療增生性瘢痕的一新方法。

參考文獻：

[1]岳紅利，陶凱，郭冰玉，謝冰.miRNA在增生性瘢痕中的作用[J]中國美容整形外科雜志，2018，29（10）：616-617+646

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[3]何淑芳.MAPK通路調控下經TGF-β_1/Smad信號途徑的瘢痕疙瘩發病機制研究[D]安徽醫科大學，2009