凝血纖溶標(biāo)志物的臨床研究進(jìn)展

張靜會，岳福仁（通信作者）

天津市寶坻區(qū)人民醫(yī)院檢驗(yàn)科 （天津 301800）

臨床上將血液中異常物質(zhì)在血管壁沉積，造成血管閉塞或發(fā)生狹窄而導(dǎo)致的一類疾病稱之為血栓性疾病。而血栓形成主要是因各種因素在血液循環(huán)過程中，血管壁上附著有形成分，且將體內(nèi)的凝血及抗凝系統(tǒng)激活，最終導(dǎo)致抗凝與凝血系統(tǒng)異常，造成諸多的有形成分在顯露的內(nèi)皮細(xì)胞下膠原處附著，致使血管壁阻塞或狹窄，血液循環(huán)異常，引發(fā)血栓，對患者的身體健康造成不利的影響［1-2］。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，血栓與凝血纖溶標(biāo)志物研究不斷進(jìn)展，其在血栓性疾病的診斷中發(fā)揮重要的作用。血栓在形成過程中，血栓內(nèi)皮細(xì)胞生成及分泌諸多物質(zhì)，如凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物（thrombin-antithrombin complex，TAT）、纖溶酶-α2纖溶酶抑制物復(fù)合物（α2-Plasmininhibitor-Plasmin Complex，PIC）、血栓調(diào)節(jié)蛋白（thrombomodulin，TM）等，對血栓性疾病的診斷具有重要的指導(dǎo)作用［3］。相關(guān)報(bào)道指出，對于血栓性疾病的檢測，國內(nèi)外已開展較多的研究，特別是新化學(xué)發(fā)光法的問世，將在臨床上具有廣闊的前景［4］?，F(xiàn)就凝血纖溶標(biāo)志物的臨床研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物（TAT）

凝血酶主要是凝血酶原在鈣離子的參與下被激活而生成的一種復(fù)合物，正常情況下，體內(nèi)凝血酶生成量較少，當(dāng)生成后可在短時(shí)間內(nèi)結(jié)合抗凝血酶，形成TAT而滅活。在血栓性疾病中，血栓形成與凝血酶參與的凝血級聯(lián)反應(yīng)的過度激活相關(guān)，對凝血酶水平進(jìn)行測定，可體現(xiàn)凝血系統(tǒng)的狀況，但因凝血酶生成后，其迅速與血液中的其他物質(zhì)發(fā)生作用消失，故臨床上無法準(zhǔn)確測定凝血酶含量［5］。而TAT是凝血酶結(jié)合抗凝血酶生成的復(fù)合物，當(dāng)體內(nèi)其水平上升時(shí)，表示凝血酶生成及凝血酶活性升高，可較為準(zhǔn)確地反映早期凝血功能異常，屬于凝血酶生成早期的標(biāo)志物之一。鐘曉紅等［6］研究結(jié)果顯示，110例房顫患者中，血栓形成或栓塞患者為23例（20.91%），其中房顫患者血漿TAT、D-二聚體（D-Dimer，D-D）水平較健康組高，且血栓陽性組血漿TAT、D-D水平高于血栓陰性組，抗凝血酶-Ⅲ（antithrombinⅢ，AT-Ⅲ）活性房顫患者血栓陽性組與房顫患者血栓陰性組均低于對照組，表明房顫患者發(fā)生血栓時(shí)，其具有較高的外周血TAT、D-D水平，較低的AT-Ⅲ含量，提示患者處于血液學(xué)的高凝狀態(tài)，可有效預(yù)測房顫患者血栓栓塞危險(xiǎn)性。

2 纖溶酶-α2纖溶酶抑制物復(fù)合物（PIC）

纖溶酶屬于纖溶系統(tǒng)的核心，若身體存在血栓，纖溶系統(tǒng)將被激活，起到溶解血栓的效果，其生成表示纖溶系統(tǒng)活性出現(xiàn)亢進(jìn)現(xiàn)象，且纖溶酶生成后可迅速按照1：1的比例結(jié)合特異性抑制劑，生成復(fù)合物PIC，故臨床上對纖溶酶含量的測定存在一定的難度。PIC是纖維蛋白溶解真實(shí)狀態(tài)的靈敏標(biāo)志物，在血栓性疾病中，臨床上為更好掌握身體纖溶、凝血系統(tǒng)的狀態(tài)，進(jìn)行PIC測定，其對于血栓性疾病的診斷、治療方案的制定以及預(yù)后效果等方面，具有一定的指導(dǎo)作用。付陽等［7］選取118例肺癌術(shù)后靜脈置管患者，其中29例肺癌血栓栓塞患者（血栓組），89例無血栓栓塞（非血栓組），測定血栓調(diào)節(jié)蛋白（TM）、TAT、PIC、凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶時(shí)間（hrombin time，TT）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）、ATⅢ、纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物（fibrin or fibrinogen degradation product，F(xiàn)DP）、D-D的水平，結(jié)果顯示，在肺癌術(shù)后靜脈置管患者中，血栓組TM、TAT、PIC、D-D、FDP水平高于非血栓組，表明凝血和纖溶活性在肺癌術(shù)后置管患者體內(nèi)出現(xiàn)增強(qiáng)現(xiàn)象，對其實(shí)施早期監(jiān)測，可預(yù)防血栓的發(fā)生，降低術(shù)后血栓并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。血液與受損血管壁之間的相互作用是引發(fā)腦梗死發(fā)生的基礎(chǔ)，各種因素造成血管內(nèi)皮下組織顯露，均可將血小板與凝血系統(tǒng)激活［8］。袁磊［9］研究結(jié)果顯示，386例急性缺血性腦卒中患者中，263例被檢測到Ⅷ因子水平上升，Ⅷ因子上升患者腦血栓復(fù)發(fā)率高于正?；颊?，且神經(jīng)功能障礙更嚴(yán)重，經(jīng)Logistic多因素回歸分析，Ⅷ因子水平增加有顯著意義，其表明Ⅷ因子水平增加，可作為診斷急性腦梗死患者腦血栓復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。

3 血栓調(diào)節(jié)蛋白（TM）

TM主要分布在血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的跨膜蛋白中，正常情況下，血漿中TM水平較低，若血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生損傷，可提高TM水平。在血栓性疾病發(fā)生的過程中，血管內(nèi)皮細(xì)胞逐漸被破壞，TM被釋放并進(jìn)入血液中，故血漿中TM含量可反映血管內(nèi)皮細(xì)胞受損程度，對血栓疾病的診斷起到一定的指導(dǎo)作用。張蕾等［10］研究結(jié)果顯示，與對照組健康人員比較，肺部良性疾病組血漿D-D水平上升，肺癌組血漿TM、TAT、PIC水平增高，且肺癌組血漿TM、TAT水平高于肺部良性疾病組，表明肺癌患者的凝血及纖溶系統(tǒng)出現(xiàn)異常，在血栓形成過程中，TM、TAT、PIC較為靈敏，是診斷肺癌患者血栓前狀態(tài)的有效指標(biāo)。

4 組織纖溶酶原激活物-纖溶酶原激活抑制劑-1復(fù)合物（t-PAI-C）

組織型（tissue type plasminogen activator，t-PA）與尿激酶型（uridylyl phosphate adenosine，u-PA）是纖溶酶原激活劑（plasm：nogen activator，PA）的兩種類型，t-PA最早被發(fā)現(xiàn)是在哺乳動物的組織中，且當(dāng)血管受到一定損傷時(shí)，其被釋放進(jìn)入血液中，之后對纖溶酶原進(jìn)行選擇性作用，促使其轉(zhuǎn)化成纖溶酶，并對纖維蛋白起到溶解作用。PAI屬于PA的特異抑制劑，其是絲氨酸蛋白酶抑制劑的主要組成部分，且對纖溶系統(tǒng)起到一定的調(diào)節(jié)作用。程永紅等［11］研究結(jié)果顯示，深靜脈血栓（deep vein thrombosis，DVT）組、有癥狀組的血漿t-PA水平低于無DVT組，血漿纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1）、血管性血友病因子抗原（von willebrand factor，vWF：Ag）和D-D水平上升；與DVT組比較，有癥狀組血漿t-PA水平降低，PAI-1、D-D和vWF：Ag水平升高；DVT組與有癥狀組的t-PA、PAI-1和vWF：Ag水平和D-D水平具有一定的相關(guān)性，表明血漿中t-PA、PAI-1、D-D、vWF：Ag含量，可預(yù)測下肢關(guān)節(jié)置換術(shù)后DVT的發(fā)生情況，評估疾病的發(fā)展。

5 纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物（FDP）、D-二聚體（DD）

FDP是血液循環(huán)過程中纖溶酶對纖維蛋白（原）進(jìn)行作用而產(chǎn)生的一種降解產(chǎn)物；D-D則是已交聯(lián)纖維蛋白的降解產(chǎn)物，其可體現(xiàn)身體內(nèi)凝血系統(tǒng)的活性與纖維蛋白的形成狀態(tài)，當(dāng)其水平上升，表示體內(nèi)纖溶活性增強(qiáng)，若繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)，F(xiàn)DP與D-D的水平均增加。施曉成等［12］研究結(jié)果顯示，230例患者中，有37例存在下肢DVT，且血栓組術(shù)前、術(shù)后D-D、FDP、FIB水平均高于非血栓組，表明凝血和纖溶指標(biāo)的檢測，對下肢DVT的篩查和診斷具有一定的指導(dǎo)作用。組織與血漿中凝血因子水平升高或活性增強(qiáng)，纖溶活性減弱，可導(dǎo)致DVT的發(fā)生，特別是下肢DVT，若不能及時(shí)予以治療，可對患者的生命安全構(gòu)成較大的威脅。雷澤愷等［13］研究結(jié)果顯示，選取116例疑似DVT癥狀的患者，按照影像學(xué)顯示，分為DVT組、非DVT組，分別為50例、66例，對照組為20例體檢健康人員，測定其血漿D-D、凝血因子（Coagulation FactorⅧ，ⅩⅢ）水平，結(jié)果顯示DVT組D-D、F（ⅩⅢ）含量均較非DVT組與對照組高，且F（ⅩⅢ）、D-D單獨(dú)檢測的陽性預(yù)測值、靈敏度、特異度均低于聯(lián)合檢測，表明F（ⅩⅢ）抗原水平聯(lián)合D-D檢測，在早期深靜脈血栓的診斷中，具有較高的診斷價(jià)值。

綜上所述，對上述指標(biāo)進(jìn)行檢測，可對血管內(nèi)皮損傷程度、凝血、纖溶系統(tǒng)的激活程度進(jìn)行綜合評估，進(jìn)而預(yù)測血栓形成的危險(xiǎn)性，且凝血、纖溶相關(guān)指標(biāo)的準(zhǔn)確度較高，可為血栓性疾病的診斷及治療提供可靠的依據(jù)。