節拍化療治療惡性腫瘤患者的研究進展及展望

王蘆萍，覃桂珍，魏永長（通信作者）

武漢大學中南醫院放化療腫瘤科 （湖北武漢 430072）

隨著近年來惡性腫瘤發病率的不斷升高，腫瘤治療手段在不斷地改善和發展，化療在惡性腫瘤患者治療中已成為不可缺少的方法。節拍化療（metronomic chemotherapy，MC）是臨床治療惡性腫瘤患者的新型方法，已得到廣泛應用。本研究回顧近年來MC在全身各系統惡性腫瘤患者治療中的最新進展、特點及優勢。

1 MC的概述及臨床優勢

1.1 概述

MC是在十多年前最初被描述為抗血管生成的療法[1]，其利用小劑量化學藥物（最大耐受/常規劑量的1/10～1/3），規律或高頻次（1～3次/周）給藥，通過腫瘤抗血管的生成，誘導抗腫瘤免疫，從而使腫瘤達到休眠狀態，甚至殺滅癌細胞。一方面，MC通過抗腫瘤血管內皮細胞生成，阻止癌細胞的增殖、浸潤、轉移[2]；另一方面，MC直接抑制腫瘤新血管的生成，改變靶向腫瘤微環境，從而影響癌細胞新陳代謝的抗微環境免疫，激活免疫系統，殺死癌細胞和癌干細胞，以誘導腫瘤休眠的途徑[3]，抗血管生成的抗腫瘤可能會長時間阻止腫瘤的進展[4]。

1.2 臨床優勢

與常規化療比較，MC具有一定的臨床優勢：（1）抑制血管生成活性，增強抗腫瘤功效，降低毒性，減少不良反應，Cai等[5]將脂質體和天冬氨酸-甘氨酸-精氨酸肽綴合的氨肽酶N靶向的雷公藤內酯醇脂質體作為模型，研究靶向節拍給藥及其對化療劑毒性和藥效的影響，結果表明，MC給藥可增強抗腫瘤活性；（2）靶向腫瘤微環境治療可以合理地與靶向和（或）免疫療法相結合，對惡性腫瘤患者進行高效且安全的化療，抗血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和抗炎藥可以長期與靶向血管抑制劑聯合使用[6]；（3）小劑量給藥，可提高患者治療依從性，便于長期給藥[7]；（4）降低患者治療費用，節省常規化療藥物費用和住院費用。但是，MC在臨床上存在藥物劑量的累積效應及個人化最佳劑量、給藥療程、遠期毒副作用等不足[8]。

2 頭頸部腫瘤

2.1 腦膠質細胞瘤

惡性膠質母細胞瘤（glioblastoma，GBM）是原發性腦惡性腫瘤最常見的疾病，占原發性腫瘤的60%。GBM患者的標準治療手段是聯合手術、放療和化療治療，相比于單純進行手術、放療或化療，GBM術后放療同步小劑量（常規劑量的1/3）化療的無進展生存期（progress free survival，PFS）獲益更大[9]。MC通過延長替莫唑胺（temozolomide，TMZ）暴露，抑制O6-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉移酶啟動甲基化作用機制，患者有較好的耐受性和較高的安全性[10]。Gan等[11]回顧性研究146例65歲及以上膠質母細胞瘤行MC治療的患者，對照組在放療期間（5 d/周）每天口服 TMZ 50 mg/m2和塞來昔布200 mg，試驗組（7 d/周）2次/d 口服TMZ 20 mg和塞來昔布200 mg，結果顯示，兩組PFS和總生存期（overall survival，OS）比較，差異無統計學意義（P＞0.05），表明兩者可能等效，但MC的TMZ方案對于老年人具有良好的耐受性和適度的毒性，長期口服TMZ安全且有效。

2.2 鼻咽癌

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）以未分化鱗癌為主，且其解剖學具有特殊性，首選放療可達到根治的目的。單純放療對中晚期患者有一定的局限性，與手術治療、化療、靶向治療等其他治療方式相結合是鼻咽癌患者標準的治療模式[12]。Lee等[13]關于56例口服環磷酰胺MC局部區域晚期復發或轉移性NPC患者的前瞻性Ⅱ期臨床研究結果顯示，有局部復發性疾病的患者PFS為0.53～17.41個月，中位數8.97個月，與遠處轉移患者（PFS 2.53～5.75個月，中位數4.14個月，P=0.020）比較，局部復發、轉移的多變量分析差異有統計學意義（P＜0.029）；患者整個藥物治療的平均費用為51.65美元；表明環磷酰胺MC可作為NPC患者三線或三線以上的全身治療方案，具有可接受的毒性和有限的經濟負擔。為進一步確定治療療效，仍需要進行大樣本前瞻性試驗及隨機對照研究驗證。

3 胸部腫瘤

3.1 食管癌

食管癌是常見的消化道腫瘤，發病率僅次于胃癌。程剛等[14]對52例Ⅰ～Ⅲ期高齡食管癌患者予以MC治療：予以患者小劑量卡培他濱（600 mg/m2，2次 /d，28 d為1個治療周期，共4個周期）聯合調強放射治療，結果顯示，近期療效，有效率達80%以上，疾病進展約占14%；遠期療效，3年病死率達60%以上，其中自然死亡約占25%，腫瘤進展死亡約占71%，其他病因死亡約占4%；PFS約為15個月，OS達29個月，近期及遠期療效預后尚可。MC適合于高齡食管癌患者，具有患者易接受、治療安全的優勢，且患者對骨髓抑制、惡心嘔吐等不良反應可耐受，從而改善其生命質量。

3.2 肺癌

Mahmud等[15]研究大鼠肺癌模型發現，通過劑量依賴性方式每日口服低劑量培美曲塞，可起到抗腫瘤的作用，聯合順鉑的抗腫瘤活性優于單藥化療，該研究對大鼠異種移植后，檢測血漿脫氧尿苷水平，結果呈升高趨勢，且與MC成正比，表明MC可顯著促進細胞凋亡，降低了腫瘤組織中的微血管密度。Barlesi等[16]基于數學模型節拍劑量下的Ⅰ期癌癥試驗表明，低劑量口服長春瑞濱預處理非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）具有可接受的安全性。

3.3 乳腺癌

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，治療以手術、放療、化療及內分泌靶向治療等綜合治療為主。MC主要用于晚期三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）、轉移性乳腺癌及復發性乳腺癌患者治療中[17]。姚麗鴿等[18]將50例TNBC患者分為治療組（小劑量環磷酰胺MC組，25例）和對照組（常規劑量環磷酰胺化療組，25例），結果顯示，治療組MC后6、12個月，促腫瘤血管生成因子——VEGF和血小板衍生生長因子水平均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療組MC治療1年內，患者的復發率、轉移率和病死率均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；表明MC可抗血管生成，控制疾病復發和轉移。

4 腹盆部腫瘤

4.1 胃食管交界處癌及胃癌

針對根治性切除高危胃食管交界處癌（gastro esophageal junction，GEJ）和胃癌（gastic cancer，GC）患者，輔助化療（5-氟尿嘧啶 /卡培他濱）尤為重要[19]。Wang等[20]建立裸鼠胃癌模型，將其分為對照組（腹腔注射等劑量0.9%氯化鈉注射液）、5-氟尿嘧啶最大耐受劑量（maximum tolerated dose，MLD）組（腹腔內注射50 mg/kg 5- 氟尿嘧啶）、5-氟尿嘧啶低劑量耐受劑量（low-dose metronomic，LDM）組（腹腔內注射15 mg/kg 5-氟尿嘧啶）、卡培他濱MLD組（胃內灌注500 mg/kg卡培他濱）、卡培他濱LDM組（胃內灌注200 mg/kg卡培他濱），各組給藥頻率均為2次/周，共6周，結果顯示，MLD組表達多藥耐藥蛋白1高于LDM組，差異有統計學意義（P＜0.01）；MLD組測定VEGF和癌相關成纖維細胞水平高于LDM組，差異有統計學意義（P＜0.05）；表明MC可改善抗癌相關成纖維細胞。

4.2 肝細胞癌

肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是我國常見的惡性疾病，肝臟移植是治療肝癌患者最有效的方法，但復發率和轉移率高是導致預后不良的根本原因。Granito等[21]對26例接受索拉非尼治療后的HCC患者行MC分析，MC中位治療時間為3.2（0.6～31.0）個月，其中24例（92.3%）患者停止治療，其原因為，出現疾病進展19例（73.0%），肝功能惡化4例（15.4%），不良事件1例（3.8%）；截止末次隨訪2例（7.7%）患者仍在接受治療，中位PFS為4個月，中位OS為8個月；結果顯示，MC提升了肝臟腫瘤劑量覆蓋率，表明靶向治療后聯合MC，可以提高抗腫瘤活性，并能讓更多的HCC患者在MC中得到長期且更好的疾病控制。

4.3 卵巢癌

卵巢癌在我國女性生殖系統惡性腫瘤中的發病率約為15%，其中以皮源性卵巢癌為主，占50%～70%，以盆腔深部為特征，早期隱匿性、活動度大，易復發轉移及出現繼發性多藥耐藥，導致患者預后不佳。袁理[22]將34例晚期復發并鉑類耐藥的卵巢癌患者隨機分為MC組和常規化療組，各17例，MC 組采用多西他賽（25 mg/m2，1次 /周，28 d 為1個治療周期）MC，常規化療組采用多西他賽（75 mg/m2，21 d 為1個治療周期）常規化療，結果顯示，兩組治療有效率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；Ⅲ～Ⅳ級不良反應MC組為11.76%（2/17），低于常規化療組的47.06%（12/17），差異有統計學意義（P＜0.05）；表明與多西他賽常規化療比較，多西他賽MC對鉑類耐藥的晚期復發卵巢癌患者毒性低，且耐受性良好。de Boo等[23]關于MC環磷酰胺長期誘導的研究表明，MC可緩解并控制復發性高級別漿液性卵巢癌，有效降低腫瘤活性，且具有方便口服、成本效益低、毒性低等優勢。

4.4 前列腺癌

前列腺癌是男性腫瘤患者中常見的惡性疾病。近10年來，隨著我國人口老齡化趨勢的加劇，經前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）篩查發現，前列腺癌發病率呈上升趨勢。前列腺癌患者的治療包括早期手術切除、放化療、內分泌及局部治療等綜合治療手段[24]。內分泌治療是前列腺癌患者的重要治療方法，但激素非依賴性前列腺癌患者大多經內分泌治療失敗，以多西紫杉醇（docetaxel，DOC）為基礎的化療可作為其標準治療手段[25]。Dabkara等[26]在一項多中心回顧性研究中對18例激素非依賴性前列腺癌患者進行了環磷酰胺（50～100 mg/d）聯合口服潑尼松龍治療的預處理，評估了MC后的前列腺癌療效，結果顯示，總體PSA響應率為44%，PSA中位PFS和OS分別為4.7個月和13.5個月，未觀察到Ⅲ～Ⅳ環磷酰胺毒性，表明激素非依賴性前列腺癌患者可以很好地耐受MC，少數可誘導持久PSA的反應，患者中性粒細胞減少和發熱性中性粒細胞減少等不良反應發生率較低。

5 非霍奇金淋巴瘤

非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL）是具有很強異質性的一組淋巴器官和（或）淋巴造血系統惡性腫瘤相關疾病的統稱。NHL主要侵入淋巴結、脾臟、胸腺等免疫器官及淋巴結外的淋巴組織和器官的造血系統，可分為B細胞型NHL、T細胞型NHL和NK/T細胞型NHL，臨床上70%～85%為B細胞型NHL[27]。Cox等[28]回顧性研究MC口服強的松、依托泊苷、長春瑞濱、環磷酰胺聯合利妥昔單抗方案，臨床獲益的主要終點為PFS。與MLD比較，MC方案具有良好的抗腫瘤活性和口服給藥的便利性，對骨髓抑制和消化道的不良反應較小，可能為老年彌漫性大 B 細胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）治療模式的轉變奠定基礎。

6 多發性骨髓瘤

多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是血液系統第2大惡性腫瘤，多見于老年人，近年來發病率呈逐年升高的趨勢[29]。復發/難治性MM患者通常伴有心臟等其他臟器合并癥，無法耐受傳統化療方案。周帆等[30]回顧性研究75例MM伴嚴重心臟衰竭患者，給予其環磷酰胺片（50 mg/d）聯合潑尼松片（15 mg/d）進行小劑量化療，結果顯示，治療有效率為64.4%，中位OS為12（1～70）個月，中位治療發作時間為90（16～120）d，中位 PFS為12（1～60）個月；與無應答患者比較，應答患者中B型利鈉肽水平顯著下降[（336.6±30.3 ）ng/L 與（906.4±104.8 ）ng/L，P＜0.01]；表明MC可使MM伴嚴重心臟衰竭患者獲得更好的生存和安全狀況，也可改善患者的心臟功能，具有較高的安全性，可作為此類患者新的治療方案。

7 小結

近年來，抗血管生成被認為是一種有臨床價值的治療方式，MC應用于全身各部位惡性腫瘤患者的治療中，可減輕藥物毒性，減少不良反應，提高患者的生命質量；MC突出個性化治療，更多應用于老年和（或）復發難治性腫瘤患者中，耐受性較好；此外，MC利于長期給藥。與常規化療模式比較，MC具有顯著的劑量學優勢，但其是否能夠進一步提高腫瘤化療療效，并減少化療后近期及遠期不良反應，還需要更多的臨床研究進行驗證，通過對MC治療惡性腫瘤患者的機制及有效的干預管理措施進行更深入的探究，從而更合理地指導臨床治療，達到有效提高腫瘤控制率及患者生命質量的效果。