小劑量阿司匹林對(duì)輕度妊娠期高血壓患者凝血功能、血管內(nèi)皮功能及妊娠結(jié)局的影響

常麗花，閆飛艷，劉芳，張美，張亞萍

妊娠期高血壓為妊娠期常見(jiàn)并發(fā)癥，以蛋白尿、高血壓、水腫為主要臨床表現(xiàn)。妊娠期高血壓與胎盤早剝、胎兒發(fā)育緩慢、死胎、早產(chǎn)、羊水過(guò)少等不良妊娠結(jié)局有關(guān)[1]。妊娠期高血壓的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，相關(guān)研究認(rèn)為，其與血管內(nèi)皮細(xì)胞受損、凝血功能異常及免疫系統(tǒng)等諸多因素密切相關(guān)[2]。阿司匹林已被證實(shí)在抑制血小板環(huán)氧合酶、減少血栓素A2合成方面效果顯著，從而發(fā)揮擴(kuò)張血管、降低血壓的作用。現(xiàn)觀察小劑量阿司匹林對(duì)輕度妊娠期高血壓患者凝血功能、血管內(nèi)皮功能和妊娠結(jié)局的影響，以進(jìn)一步明確阿司匹林治療妊娠期高血壓的療效及作用機(jī)制，為臨床診治提供參考，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2016年1月—2018年1月西安醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院產(chǎn)一科首次診斷為輕度妊娠期高血壓患者160例， 以隨機(jī)數(shù)字表法分為2組，各80例。臨床表現(xiàn): 觀察組水腫30例，蛋白尿32例，持續(xù)性頭暈、頭痛、嘔吐14例，抽搐9例;對(duì)照組水腫28例，蛋白尿29例，持續(xù)性頭暈、頭痛、嘔吐15例，抽搐11例。觀察組孕前至孕早期口服葉酸68例，孕期服用過(guò)其他藥物18例；對(duì)照組孕前至孕早期口服葉酸71例，孕期服用過(guò)其他藥物16例。2組患者及其家族均無(wú)畸形兒生育史。2組孕婦年齡、BMI、孕次等臨床資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬知情同意并簽署知情同意書(shū)。

表1 2組孕婦一般資料比較

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)超聲、血尿人絨毛膜促性腺激素檢查確診為妊娠；②靜坐15 min測(cè)量收縮壓≥140 mmHg、舒張壓≥90 mmHg；③無(wú)高血壓疾病史。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有慢性病史者；②合并有胎位異常、妊娠期糖尿病等其他妊娠并發(fā)癥者；③合并自身免疫系統(tǒng)疾病者；④近3個(gè)月應(yīng)用影響凝血功能的藥物，如肝素、碳酸鈣、硫酸鎂等；⑤病歷資料不完整、依從性差及失訪者。

1.3 治療方法 2組均按妊高征常規(guī)方案治療。觀察組另予小劑量阿司匹林口服，孕13～16周開(kāi)始以阿司匹林(德國(guó)拜耳集團(tuán))100 mg/d于餐后服用，1次/d，至孕37周停止。對(duì)照組另予安慰劑口服，使用方法、劑量及療程均與觀察組相同。療程開(kāi)始后15 d復(fù)查血常規(guī)，之后每月復(fù)查1次血常規(guī)，服藥期間嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者是否存在惡心、嘔吐、胃部燒灼感等消化道癥狀，是否存在泌尿生殖器出血、瘀斑、皮膚出血點(diǎn)等出血傾向。

1.4 觀測(cè)指標(biāo)與方法 (1)于治療前后測(cè)量2組收縮壓及舒張壓；(2)治療前及療程結(jié)束后清晨采集孕婦空腹肘靜脈血5 ml，離心取上層液于-70℃冰箱待檢測(cè)。采用ACL TOP700凝血分析儀(美國(guó)實(shí)驗(yàn)儀器公司)檢測(cè)凝血酶原時(shí)間(PT)、纖維蛋白原(Fib)、D-二聚體(D-D)；(3)上述血清采用放射免疫法測(cè)定血清內(nèi)皮素1(ET-1)、一氧化氮(NO)并計(jì)算ET-1/NO比值；(4)觀察和記錄2組患者妊娠結(jié)局。

2 結(jié) 果

2.1 2組治療前后血壓比較 治療前2組收縮壓和舒張壓比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后2組收縮壓和舒張壓均降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 2組治療前后血壓比較

2.2 2組治療前后凝血功能比較 治療前2組各凝血功能指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組各凝血功能指標(biāo)治療前后比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，對(duì)照組治療前后除PT、血小板聚集率外，其他指標(biāo)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后觀察組PT值高于對(duì)照組，F(xiàn)ib、D-D、血小板聚集率均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但組間血小板計(jì)數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

2.3 2組治療前后血管內(nèi)皮功能比較 治療前2組各項(xiàng)血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組ET-1、ET-1/NO均降低、NO均升高，且觀察組降低/升高幅度大于對(duì)照組(P均<0.05)，見(jiàn)表4。

2.4 2組妊娠結(jié)局比較 觀察組不良妊娠結(jié)局發(fā)生率為38.8%，低于對(duì)照組的48.8%，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表5。

表4 2組治療前后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)水平比較

3 討 論

妊娠期高血壓為妊娠期常見(jiàn)疾病之一，好發(fā)于妊娠后5個(gè)月，患者出現(xiàn)管腔變窄、小動(dòng)脈痙攣及血管內(nèi)皮損傷等變化，進(jìn)而在凝血因子的作用下機(jī)體凝血功能異常增強(qiáng)、抗凝系統(tǒng)減弱，臨床表現(xiàn)為高血壓、水腫及蛋白尿等。妊娠期高血壓的治療以解痙降壓為主，硫酸鎂為常用藥物，但研究顯示其有效濃度接近中毒劑量，因此機(jī)體鎂中毒風(fēng)險(xiǎn)較大，且硫酸鎂的解痙作用可能增大胎兒宮內(nèi)窘迫的風(fēng)險(xiǎn)[3]。阿司匹林為治療心血管疾病的常用藥，研究證實(shí)，阿司匹林可以抑制血小板環(huán)氧化酶活性和血栓素A2的生成，從而發(fā)揮抗凝、擴(kuò)張血管和降壓的作用[4]。

研究顯示，小劑量阿司匹林對(duì)預(yù)防子癇前期、改善不良妊娠結(jié)局具有顯著效果[5]，與本結(jié)果相符，觀察組不良妊娠結(jié)局發(fā)生率為38.8%，對(duì)照組為48.8%。但對(duì)于阿司匹林的應(yīng)用劑量(40～160 mg/d)方面相關(guān)研究差異較大。根據(jù)姚碩等[6]的Meta分析顯示，妊娠期前16周應(yīng)用阿司匹林效果更為顯著，可能與滋養(yǎng)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為子宮螺旋小動(dòng)脈的過(guò)程紊亂主要發(fā)生在妊娠16～20周有關(guān)。但妊娠期前12周為致畸的高風(fēng)險(xiǎn)時(shí)期[7]，因此本研究在13～16周開(kāi)始服藥，劑量為100 mg/d。結(jié)果顯示，觀察組治療后收縮壓和舒張壓水平均較對(duì)照組更低，說(shuō)明該時(shí)間段口服此劑量的阿司匹林在降低血壓方面效果顯著。

妊娠期高血壓患者血液常處于高凝狀態(tài)，PT是檢查機(jī)體外源性凝血系統(tǒng)功能有無(wú)障礙的過(guò)篩試驗(yàn)，也是臨床抗凝治療的重要監(jiān)測(cè)指標(biāo)[8]，其值越低說(shuō)明機(jī)體凝血功能越強(qiáng)，F(xiàn)ib可以促進(jìn)血小板聚集、增加血液黏滯性；D-D為機(jī)體交聯(lián)纖維蛋白的特異性降解產(chǎn)物[9]，因此Fib和D-D水平的增高可在一定程度上反映機(jī)體凝血功能和纖溶系統(tǒng)功能，從2組患者凝血功能指標(biāo)來(lái)看，治療后觀察組PT高于對(duì)照組，F(xiàn)ib、D-D均低于對(duì)照組，說(shuō)明小劑量阿司匹林可改善妊娠期高血壓患者的機(jī)體高凝狀態(tài)，其作用原理為阿司匹林通過(guò)與環(huán)氧化酶中的COX-1活性部位多肽鏈530位絲氨酸殘基的羥基發(fā)生不可逆的乙酰化，使COX失活，繼而阻斷了血栓素A2生成的途徑，從而抑制血小板聚集。治療后觀察組血小板聚集率均數(shù)為73.4%，對(duì)照組均數(shù)為84.2%，組間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且對(duì)照組患者血小板聚集率超過(guò)正常參考范圍。在子癇前期的相關(guān)研究中，有學(xué)者提出“阿司匹林抵抗”的概念。Truong等[10]研究發(fā)現(xiàn)，患者服用不同劑量的阿司匹林均可能出現(xiàn)抵抗，約30%妊娠患者服用81 mg/d阿司匹林時(shí)出現(xiàn)抵抗，約20%妊娠患者服用121 mg/d阿司匹林時(shí)出現(xiàn)抵抗，提示口服阿司匹林患者應(yīng)定期行血小板功能檢測(cè)，以評(píng)估服藥效果，及時(shí)調(diào)整劑量。

表3 2組治療前后凝血功能指標(biāo)水平比較

表5 2組妊娠結(jié)局比較 [例(%)]

ET-1和NO均由內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，ET-1是機(jī)體于病理狀態(tài)下產(chǎn)生的內(nèi)源性損傷因子，具有強(qiáng)烈的血管收縮作用[11-13]，常與血管損傷相關(guān)疾病有密切關(guān)系，可以通過(guò)產(chǎn)生代謝產(chǎn)物A2、促進(jìn)鈣離子庫(kù)釋放鈣離子導(dǎo)致鈣超載[14-16]、增加自由基產(chǎn)生引起細(xì)胞壞死和水腫等多種機(jī)制引起血管收縮。NO為一種內(nèi)皮依賴性舒張因子，具有保持血管內(nèi)皮功能和調(diào)節(jié)血壓等功能，其生物利用度的降低是導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙的重要原因[17-18]。本結(jié)果顯示，治療后觀察組NO水平較對(duì)照組更高，而ET-1較對(duì)照組低，提示小劑量阿司匹林可以發(fā)揮較好的血管內(nèi)皮保護(hù)作用。可能的機(jī)制是：(1)阿司匹林可以呈濃度依賴性的下調(diào)內(nèi)皮素表達(dá)，從而改善內(nèi)皮功能障礙、減少局部缺血的發(fā)生；(2)阿司匹林能夠抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖。與部分學(xué)者研究一致，胡春華等[19]研究顯示，阿司匹林能顯著對(duì)抗內(nèi)皮功能不全，Van Oostwaard等[20]研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林可以通過(guò)上調(diào)p53蛋白發(fā)揮抑制其過(guò)度增殖的作用；(3)阿司匹林具有抗過(guò)氧化物損傷和減少氧自由基等作用。綜合本次研究結(jié)果和現(xiàn)有文獻(xiàn)，阿司匹林作用于內(nèi)皮血管功能的機(jī)制尚未完全明確，但推測(cè)阿司匹林作用于內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子及其他炎性因子的方式是其發(fā)揮作用的關(guān)鍵。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

常麗花：設(shè)計(jì)研究方案，實(shí)施研究過(guò)程，論文撰寫；閆飛艷：提出研究思路，分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)，論文審核;劉芳：實(shí)施研究過(guò)程，資料搜集整理，論文修改;張美：進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析; 張亞萍：課題設(shè)計(jì)，論文撰寫