小劑量阿司匹林對輕度妊娠期高血壓患者凝血功能、血管內皮功能及妊娠結局的影響

常麗花，閆飛艷，劉芳，張美，張亞萍

妊娠期高血壓為妊娠期常見并發癥，以蛋白尿、高血壓、水腫為主要臨床表現。妊娠期高血壓與胎盤早剝、胎兒發育緩慢、死胎、早產、羊水過少等不良妊娠結局有關[1]。妊娠期高血壓的發病機制復雜，相關研究認為，其與血管內皮細胞受損、凝血功能異常及免疫系統等諸多因素密切相關[2]。阿司匹林已被證實在抑制血小板環氧合酶、減少血栓素A2合成方面效果顯著，從而發揮擴張血管、降低血壓的作用。現觀察小劑量阿司匹林對輕度妊娠期高血壓患者凝血功能、血管內皮功能和妊娠結局的影響，以進一步明確阿司匹林治療妊娠期高血壓的療效及作用機制，為臨床診治提供參考，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2016年1月—2018年1月西安醫學院第二附屬醫院產一科首次診斷為輕度妊娠期高血壓患者160例， 以隨機數字表法分為2組，各80例。臨床表現: 觀察組水腫30例，蛋白尿32例，持續性頭暈、頭痛、嘔吐14例，抽搐9例;對照組水腫28例，蛋白尿29例，持續性頭暈、頭痛、嘔吐15例，抽搐11例。觀察組孕前至孕早期口服葉酸68例，孕期服用過其他藥物18例；對照組孕前至孕早期口服葉酸71例，孕期服用過其他藥物16例。2組患者及其家族均無畸形兒生育史。2組孕婦年齡、BMI、孕次等臨床資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經醫院倫理委員會批準，患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

表1 2組孕婦一般資料比較

1.2 選擇標準 (1)納入標準：①均經超聲、血尿人絨毛膜促性腺激素檢查確診為妊娠；②靜坐15 min測量收縮壓≥140 mmHg、舒張壓≥90 mmHg；③無高血壓疾病史。(2)排除標準：①既往有慢性病史者；②合并有胎位異常、妊娠期糖尿病等其他妊娠并發癥者；③合并自身免疫系統疾病者；④近3個月應用影響凝血功能的藥物，如肝素、碳酸鈣、硫酸鎂等；⑤病歷資料不完整、依從性差及失訪者。

1.3 治療方法 2組均按妊高征常規方案治療。觀察組另予小劑量阿司匹林口服，孕13～16周開始以阿司匹林(德國拜耳集團)100 mg/d于餐后服用，1次/d，至孕37周停止。對照組另予安慰劑口服，使用方法、劑量及療程均與觀察組相同。療程開始后15 d復查血常規，之后每月復查1次血常規，服藥期間嚴密監測患者是否存在惡心、嘔吐、胃部燒灼感等消化道癥狀，是否存在泌尿生殖器出血、瘀斑、皮膚出血點等出血傾向。

1.4 觀測指標與方法 (1)于治療前后測量2組收縮壓及舒張壓；(2)治療前及療程結束后清晨采集孕婦空腹肘靜脈血5 ml，離心取上層液于-70℃冰箱待檢測。采用ACL TOP700凝血分析儀(美國實驗儀器公司)檢測凝血酶原時間(PT)、纖維蛋白原(Fib)、D-二聚體(D-D)；(3)上述血清采用放射免疫法測定血清內皮素1(ET-1)、一氧化氮(NO)并計算ET-1/NO比值；(4)觀察和記錄2組患者妊娠結局。

2 結 果

2.1 2組治療前后血壓比較 治療前2組收縮壓和舒張壓比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療后2組收縮壓和舒張壓均降低，且觀察組低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 2組治療前后血壓比較

2.2 2組治療前后凝血功能比較 治療前2組各凝血功能指標比較差異均無統計學意義(P>0.05)；觀察組各凝血功能指標治療前后比較差異均有統計學意義(P<0.05)，對照組治療前后除PT、血小板聚集率外，其他指標比較差異均有統計學意義(P<0.05)。治療后觀察組PT值高于對照組，Fib、D-D、血小板聚集率均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，但組間血小板計數比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

2.3 2組治療前后血管內皮功能比較 治療前2組各項血管內皮功能指標比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，2組ET-1、ET-1/NO均降低、NO均升高，且觀察組降低/升高幅度大于對照組(P均<0.05)，見表4。

2.4 2組妊娠結局比較 觀察組不良妊娠結局發生率為38.8%，低于對照組的48.8%，但差異無統計學意義(P>0.05)，見表5。

表4 2組治療前后血管內皮功能指標水平比較

3 討 論

妊娠期高血壓為妊娠期常見疾病之一，好發于妊娠后5個月，患者出現管腔變窄、小動脈痙攣及血管內皮損傷等變化，進而在凝血因子的作用下機體凝血功能異常增強、抗凝系統減弱，臨床表現為高血壓、水腫及蛋白尿等。妊娠期高血壓的治療以解痙降壓為主，硫酸鎂為常用藥物，但研究顯示其有效濃度接近中毒劑量，因此機體鎂中毒風險較大，且硫酸鎂的解痙作用可能增大胎兒宮內窘迫的風險[3]。阿司匹林為治療心血管疾病的常用藥，研究證實，阿司匹林可以抑制血小板環氧化酶活性和血栓素A2的生成，從而發揮抗凝、擴張血管和降壓的作用[4]。

研究顯示，小劑量阿司匹林對預防子癇前期、改善不良妊娠結局具有顯著效果[5]，與本結果相符，觀察組不良妊娠結局發生率為38.8%，對照組為48.8%。但對于阿司匹林的應用劑量(40～160 mg/d)方面相關研究差異較大。根據姚碩等[6]的Meta分析顯示，妊娠期前16周應用阿司匹林效果更為顯著，可能與滋養細胞轉化為子宮螺旋小動脈的過程紊亂主要發生在妊娠16～20周有關。但妊娠期前12周為致畸的高風險時期[7]，因此本研究在13～16周開始服藥，劑量為100 mg/d。結果顯示，觀察組治療后收縮壓和舒張壓水平均較對照組更低，說明該時間段口服此劑量的阿司匹林在降低血壓方面效果顯著。

妊娠期高血壓患者血液常處于高凝狀態，PT是檢查機體外源性凝血系統功能有無障礙的過篩試驗，也是臨床抗凝治療的重要監測指標[8]，其值越低說明機體凝血功能越強，Fib可以促進血小板聚集、增加血液黏滯性；D-D為機體交聯纖維蛋白的特異性降解產物[9]，因此Fib和D-D水平的增高可在一定程度上反映機體凝血功能和纖溶系統功能，從2組患者凝血功能指標來看，治療后觀察組PT高于對照組，Fib、D-D均低于對照組，說明小劑量阿司匹林可改善妊娠期高血壓患者的機體高凝狀態，其作用原理為阿司匹林通過與環氧化酶中的COX-1活性部位多肽鏈530位絲氨酸殘基的羥基發生不可逆的乙酰化，使COX失活，繼而阻斷了血栓素A2生成的途徑，從而抑制血小板聚集。治療后觀察組血小板聚集率均數為73.4%，對照組均數為84.2%，組間比較差異具有統計學意義，且對照組患者血小板聚集率超過正常參考范圍。在子癇前期的相關研究中，有學者提出“阿司匹林抵抗”的概念。Truong等[10]研究發現，患者服用不同劑量的阿司匹林均可能出現抵抗，約30%妊娠患者服用81 mg/d阿司匹林時出現抵抗，約20%妊娠患者服用121 mg/d阿司匹林時出現抵抗，提示口服阿司匹林患者應定期行血小板功能檢測，以評估服藥效果，及時調整劑量。

表3 2組治療前后凝血功能指標水平比較

表5 2組妊娠結局比較 [例(%)]

ET-1和NO均由內皮細胞產生，ET-1是機體于病理狀態下產生的內源性損傷因子，具有強烈的血管收縮作用[11-13]，常與血管損傷相關疾病有密切關系，可以通過產生代謝產物A2、促進鈣離子庫釋放鈣離子導致鈣超載[14-16]、增加自由基產生引起細胞壞死和水腫等多種機制引起血管收縮。NO為一種內皮依賴性舒張因子，具有保持血管內皮功能和調節血壓等功能，其生物利用度的降低是導致內皮功能障礙的重要原因[17-18]。本結果顯示，治療后觀察組NO水平較對照組更高，而ET-1較對照組低，提示小劑量阿司匹林可以發揮較好的血管內皮保護作用。可能的機制是：(1)阿司匹林可以呈濃度依賴性的下調內皮素表達，從而改善內皮功能障礙、減少局部缺血的發生；(2)阿司匹林能夠抑制血管內皮細胞增殖。與部分學者研究一致，胡春華等[19]研究顯示，阿司匹林能顯著對抗內皮功能不全，Van Oostwaard等[20]研究發現，阿司匹林可以通過上調p53蛋白發揮抑制其過度增殖的作用；(3)阿司匹林具有抗過氧化物損傷和減少氧自由基等作用。綜合本次研究結果和現有文獻，阿司匹林作用于內皮血管功能的機制尚未完全明確，但推測阿司匹林作用于內皮細胞產生的細胞因子及其他炎性因子的方式是其發揮作用的關鍵。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

常麗花：設計研究方案，實施研究過程，論文撰寫；閆飛艷：提出研究思路，分析試驗數據，論文審核;劉芳：實施研究過程，資料搜集整理，論文修改;張美：進行統計學分析; 張亞萍：課題設計，論文撰寫