非治療性臨床試驗的倫理考量*——基于2020版GCP的探討

楊 竟 陳勇川

非治療性臨床試驗(non-therapeutic clinical trial)，在2020年4月發(fā)布的新版《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》(Good Clinical Practice,GCP)(以下簡稱“2020版GCP”)中作為臨床試驗的重要概念出現(xiàn)。2020版GCP兩處出現(xiàn)“非治療性臨床試驗”的表述，這與2016年人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use,ICH)-GCP保持完全一致。第一處是第十二條(五)，提出非治療性臨床試驗中，若受試者的知情同意是由其監(jiān)護(hù)人替代實施，倫理委員會應(yīng)當(dāng)特別關(guān)注試驗方案中是否充分考慮了相應(yīng)的倫理學(xué)問題以及法律法規(guī)。這一點(diǎn)對應(yīng)ICH-GCP 3.1.6，對倫理委員會審查提出了要求。第二處是第二十三條(十二)，規(guī)定了當(dāng)受試者參加非治療性臨床試驗時，應(yīng)由受試者本人簽署知情同意書，同時明確了受試者本人不能簽署時，由監(jiān)護(hù)人代為簽署知情同意書，但需具備一定前提條件。這一點(diǎn)對應(yīng)ICH-GCP 4.8.14，對研究人員實施知情同意提出了要求。以上兩處均是對非治療性臨床試驗中知情同意的要求。知情同意是醫(yī)學(xué)研究倫理最主要的規(guī)范之一，需要倫理委員會的審查與監(jiān)管。除了知情同意，其他審查要素如研究風(fēng)險受益、受試者招募等都應(yīng)列入倫理委員會的考量范圍。對倫理委員會來說，有必要明確審查非治療性臨床試驗與治療性臨床試驗對以上各審查要素的區(qū)別，這對于審查委員準(zhǔn)確把握倫理審查和監(jiān)管的總體原則、方向具有重要的指引作用。

1 非治療性臨床試驗的概念及范疇

“非治療性臨床試驗”在國內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)及臨床研究相關(guān)活動、文獻(xiàn)中都較少提及，2020版GCP一公布便引起廣泛討論。“非治療性臨床試驗”的概念并未出現(xiàn)在GCP的名詞解釋條目中，而是在后面的章節(jié)中以“括號”的形式進(jìn)行了注解。注解能否算是概念？為厘清“非治療性臨床試驗”的內(nèi)涵及范疇，筆者查閱了相關(guān)文獻(xiàn)。最早出現(xiàn)“非治療性臨床試驗”的是1964年《赫爾辛基宣言》，它用了專門的和獨(dú)立的章節(jié)來闡述非治療性臨床試驗的特點(diǎn)、試驗對象、倫理原則。并且，在后續(xù)的版本中都有持續(xù)的修訂，但都沒有原則性的變化，一直到1996年修訂版都是作為一個獨(dú)立的章節(jié)。其提到非治療性臨床試驗的特點(diǎn)是“purely scientific application of medical research”,“ The subjects should be volunteers，either healthy persons or patients for whom the experimental design is not related to the patient's illness ”。這明確了非治療性臨床試驗的兩個內(nèi)涵：一是從試驗?zāi)康膩砜矗皇菫槭茉囌咛峁┲委煟轻t(yī)學(xué)研究的純科學(xué)應(yīng)用；二是從研究對象來看，是健康人或試驗設(shè)計與其疾病治療無關(guān)的患者。在《赫爾辛基宣言》中，與非治療性臨床試驗相對應(yīng)的概念是“medical research combined with professional care”,所以試驗中但凡有任何醫(yī)療干預(yù)和處理措施，都不屬于非治療性臨床試驗的范疇。這和兒童腫瘤學(xué)組(Children's Oncology Group)官網(wǎng)對于非治療性腫瘤臨床試驗的描述是一致的：非治療性試驗不為患者提供治療，而是研究有助于增進(jìn)對癌癥及其影響的理解的重要因素，如一些非治療性研究收集組織標(biāo)本以檢查癌癥的細(xì)胞結(jié)構(gòu)；其他研究跟蹤流行病學(xué)信息，如化療對健康的長期影響[1]。因此筆者認(rèn)為，若是從廣義的生物醫(yī)學(xué)研究來看，非治療性臨床試驗的范疇包括了Ⅰ期臨床試驗、生物等效性試驗、觀察性真實世界的研究[1]、利用受試者生物樣本的研究等。

我國2020版GCP在關(guān)于非治療性臨床試驗的表述上和ICH-GCP一樣，都是以“括號”的形式進(jìn)行了注解，“即對受試者沒有預(yù)期的直接臨床獲益的試驗”，這和《赫爾辛基宣言》中的表述是一脈相承的，因為“沒有預(yù)期的直接臨床獲益”，就是上述“不為受試者提供治療”的結(jié)果。不同的是，前者是從研究目的、研究對象界定了非治療性臨床試驗的范疇，而2020版GCP是從研究預(yù)期結(jié)果的角度提出的，實質(zhì)上二者所指范疇是一致的。

鑒于我國GCP是針對以注冊為目的的藥物臨床試驗，本文將非治療性臨床試驗的范疇可縮小至Ⅰ期臨床試驗和生物等效性試驗。

2 實施非治療性臨床試驗的特殊倫理考量

不同于治療性臨床試驗，非治療性臨床試驗因為對受試者沒有預(yù)期的直接獲益，對倫理委員會來說需要考量的倫理問題也不盡相同。以下將從風(fēng)險受益比、受試者招募、知情同意、無知情同意能力受試人群四個方面來探討非治療性臨床試驗區(qū)別于治療性臨床試驗的倫理問題。

2.1 風(fēng)險受益比

倫理審查的核心在于衡量受試者的風(fēng)險和受益是否合理，因此，風(fēng)險受益比在臨床試驗中一直作為先決條件被單獨(dú)提出來討論的。受益包括直接受益(即醫(yī)療受益)和間接受益(即社會受益)，風(fēng)險包括身體傷害風(fēng)險、心理風(fēng)險、經(jīng)濟(jì)風(fēng)險等[2-4]，這已是在各指南文獻(xiàn)中被反復(fù)提及的。對于倫理審查來說，通常就是評估臨床試驗客觀上存在的風(fēng)險和受益，各自程度及對受試者的影響，二者相較是否能得到辯護(hù)；風(fēng)險是否已最小化、受益是否已最大化。對于非治療性臨床試驗的風(fēng)險受益評估同樣也應(yīng)進(jìn)行這些考量，這在2016年最新國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會《涉及人的健康相關(guān)研究國際倫理準(zhǔn)則》(以下簡稱《倫理準(zhǔn)則》)中的準(zhǔn)則4中已有闡述：對于那些參與者不能從中獲得潛在受益的研究性干預(yù)或程序，風(fēng)險必須降到最低限度，并且與所獲得知識的社會、科學(xué)價值相比是恰當(dāng)?shù)?社會從可普遍化的知識中獲得預(yù)期受益)[5]。以Ⅰ期藥物臨床試驗為例進(jìn)行分析：Ⅰ期是藥物臨床研究的起始階段，風(fēng)險大于生物等效性試驗。其受試者的風(fēng)險受益評估可從以下方面進(jìn)行。

2.1.1 受益分析

Ⅰ期試驗的藥物是首次應(yīng)用于人體，尚未有充分的臨床依據(jù)證實有效性和安全性，且其試驗?zāi)康囊膊⒎翘峁┲委焄2]，故不認(rèn)為受試者有預(yù)期的直接醫(yī)療獲益。但從社會獲益而言，Ⅰ期試驗是新藥研發(fā)的必要環(huán)節(jié)，研發(fā)的藥物可能幫助人類改進(jìn)現(xiàn)有的預(yù)防或治療措施，或者提供更多的預(yù)防、治療措施的選擇以滿足社會不同需求，對促進(jìn)我國醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展也具有重大意義。可以認(rèn)為，一個依據(jù)充分、設(shè)計科學(xué)的Ⅰ期藥物臨床試驗是必要且非常重要的。受試者參加Ⅰ期藥物臨床試驗，是有價值且值得鼓勵的。

2.1.2 風(fēng)險評估

在沒有直接預(yù)期受益的情況下，倫理委員會尤其有必要對試驗風(fēng)險進(jìn)行明確、細(xì)致的分析。Ⅰ期藥物試驗的風(fēng)險分析如下：(1)藥物本身的不良反應(yīng)。Ⅰ期是初步的人體安全性評價，為確定給藥方案提供依據(jù)，在人體幾乎沒有毒性數(shù)據(jù)，因而其副作用的不確定性相對Ⅱ期、Ⅲ期試驗更大，同時受試者還要承受耐受性試驗中高劑量藥物引起的不良反應(yīng)[6]。倫理委員會要特別注意初始劑量、最高劑量和爬坡劑量的確定，必須充分考慮前期動物實驗結(jié)果，不能盲目擴(kuò)大劑量，還要根據(jù)試驗藥物的藥理特性和作用機(jī)制[3]，最大限度地考慮副作用的發(fā)生概率、輕重程度、持續(xù)時間是否在高風(fēng)險范圍，如導(dǎo)致機(jī)體重要臟器功能嚴(yán)重紊亂的藥物可能被認(rèn)為是高風(fēng)險的[7]。(2)相關(guān)檢查的風(fēng)險。Ⅰ期受試者在用藥之后常要接受連續(xù)多次的血樣采集，有的采集是在非常密集的頻率下連續(xù)采集20多次。倫理委員會要考慮檢查的項目、次數(shù)等是否必要，其損傷程度尤其是侵入性檢查的風(fēng)險是否可接受。(3)其他風(fēng)險。如經(jīng)濟(jì)方面可能產(chǎn)生誤工費(fèi)、交通費(fèi)等，因參加研究導(dǎo)致的心理壓力等，都要根據(jù)試驗的不同時間、干預(yù)措施等進(jìn)行具體分析。

2.1.3 風(fēng)險受益比的評估

筆者認(rèn)為，要衡量風(fēng)險受益比，可用受試者參與臨床試驗的獲益總和減去風(fēng)險總和，剩下的凈受益就代表了受試者的最佳利益。獲益越大，風(fēng)險越小，那么受試者的凈受益就越大，這是個動態(tài)的評估。Ⅰ期藥物臨床試驗既然無直接醫(yī)療獲益，倫理委員會就應(yīng)以受試者的風(fēng)險考慮為原則，評估受試者風(fēng)險是否在可接受范圍。什么程度的風(fēng)險在可接受范圍？在論證非治療性臨床試驗的道德合理性時，McCormick[8]提出：在考慮風(fēng)險水平、不適、不便等因素的前提下，只要風(fēng)險不過分，對他人的貢獻(xiàn)義務(wù)就不是來自慈善，而是來自正義。也就是說，風(fēng)險只要“不過分”，就是倫理可接受的。那么倫理委員會如何把握這個“不過分”的尺度？對于Ⅰ期藥物試驗來說，要根據(jù)藥物預(yù)期的臨床和社會價值來判斷。若藥物預(yù)期的臨床價值和社會價值十分重要，具有壓倒性優(yōu)勢，如屬于治療嚴(yán)重危及生命且尚無有效治療手段疾病或公共衛(wèi)生方面等急需的藥品，倫理認(rèn)為風(fēng)險稍大于最低風(fēng)險是合理的，這個“不過分”的尺度應(yīng)以不給受試者帶來嚴(yán)重的、不可逆的傷害為底線；若市面上已有有效治療或非急需藥品，則試驗風(fēng)險應(yīng)控制在最小風(fēng)險。

2.1.4 風(fēng)險最小化、受益最大化的措施

臨床試驗中的風(fēng)險有的是客觀因素導(dǎo)致，有的可以主觀避免。當(dāng)風(fēng)險不可避免時，倫理委員會需要考量的，還有研究者是否已經(jīng)采取措施將風(fēng)險控制到最小以避免受試者承擔(dān)不必要的傷害，這也是倫理委員會的重要關(guān)注點(diǎn)之一；同時考量是否有措施使受益最大化。筆者認(rèn)為，風(fēng)險最小化的措施就是建立一個內(nèi)部的倫理風(fēng)險評估體系，它可以包含但不限于以下幾個方面：(1)制定科學(xué)的實施方案，如提供充分的臨床前安全資料作為試驗依據(jù)，納排標(biāo)準(zhǔn)中排除高風(fēng)險群體，退出和終止標(biāo)準(zhǔn)恰當(dāng)，試驗每個步驟尤其是侵入性檢查必要且科學(xué)，安全監(jiān)測指標(biāo)嚴(yán)密，有風(fēng)險防范措施及處理預(yù)案等；(2)研究團(tuán)隊具備試驗要求的專業(yè)知識、資質(zhì)、經(jīng)驗、時間，具有高度的責(zé)任心，研究場所和設(shè)施滿足試驗需求，尤其是具備發(fā)生緊急情況時的應(yīng)急處理條件；(3)有確切充分的外部安全保障措施，如設(shè)立獨(dú)立的數(shù)據(jù)安全監(jiān)察委員會，培訓(xùn)研究者應(yīng)對緊急事件的能力，做好嚴(yán)重不良事件的收集、管理與分析，必要時為受試者提供心理支持等。除了風(fēng)險最小化，還要考慮受益最大化的措施，如提供健康咨詢、反饋檢查結(jié)果、傳授健康知識等，幫助受試者更了解自己健康狀況。

生物等效性試驗為仿制藥的研究，對受試者雖無直接受益，但因所考察藥物已積累了大量有效性和安全性臨床數(shù)據(jù)[9]，其風(fēng)險相對Ⅰ期臨床研究要小。但倫理委員會也同樣要考慮風(fēng)險是否可接受，有無風(fēng)險最小化、受益最大化的措施等。

2.2 受試者招募

選擇受試者要考慮公正原則、保密原則，這些原則體現(xiàn)在試驗對象的選擇、招募方式中，都是倫理審查關(guān)注的問題。Ⅰ期藥物臨床試驗和生物等效性試驗與其他藥物試驗相比，招募對象、招募途徑和招募內(nèi)容等應(yīng)有區(qū)別。

2.2.1 招募對象

Ⅰ期藥物臨床試驗和生物等效性試驗招募的對象多為健康成人志愿者，但對于毒副作用較大或藥效反應(yīng)在患者與健康人之間差距較大的藥物如細(xì)胞毒抗癌藥、降壓藥等，一般會選擇患者作為受試者。Ⅰ期藥物臨床試驗樣本量較小，又要具有代表性，招募時就要求在性別、年齡、體重等方面分布均衡，對性別有要求的藥物如婦科疾病、前列腺疾病另當(dāng)別論。特殊的是，倫理的公平原則要求受試者招募不分群體與等級，但對于Ⅰ期和生物等效性試驗這類無直接受益而補(bǔ)貼相對較多的臨床研究而言，事實上受試者大多集中在經(jīng)濟(jì)地位處于弱勢(如學(xué)生、低收入者)的人群。高收入者往往不愿參加對自己無醫(yī)療獲益的試驗，而報酬則成為低收入或無收入群體的直接參研動力，有受試者甚至為了獲取報酬而忽略自身傷害，成為“職業(yè)受試者”[10]。對于這種無法避免的情況，倫理委員會在審查時所能采取的保護(hù)措施，就是對招募過程最大程度地進(jìn)行約束，如在納排標(biāo)準(zhǔn)中限制短時期內(nèi)參加多個研究、嚴(yán)格篩選受試者避免其隱瞞不利信息(如吸煙史、用藥史)、充分知情使其完全認(rèn)識研究風(fēng)險與受益、給予適度報酬不形成過度利誘等。

2.2.2 招募途徑

不同于其他藥物臨床試驗在診療過程中直接招募或通過在醫(yī)院投放海報直接吸引患者，Ⅰ期和生物等效性臨床試驗最多的是公開招募，如投放張貼廣告、海報等傳統(tǒng)方式，或發(fā)布微信、微博等新媒體招募。為使受試者具有代表性，倫理審查時可要求張貼廣告的地點(diǎn)避免單一化，如只在醫(yī)學(xué)院校或社區(qū)，應(yīng)注意多地點(diǎn)、多群體的原則。新媒體方式雖然受試者來源廣、招募速度快，但人員流動性大、社會層次復(fù)雜，倫理委員會有責(zé)任提醒研究人員在篩選時注意受試者的社會文化背景、依從性，盡量選擇對研究有較好理解、配合度高的受試者，避免依從性差而影響試驗進(jìn)程和結(jié)果。需要說明的是，盡管大多數(shù)試驗是通過公開招募的方式進(jìn)行，但少數(shù)是通過研究人員私下聯(lián)系邀請，這種方式是倫理委員會不建議的，它可能會給受試者帶來強(qiáng)制、引誘等不正當(dāng)影響。

2.2.3 招募內(nèi)容

招募材料中除了必須具備的一般信息，如試驗?zāi)康摹⒏艣r、簡化的納入標(biāo)準(zhǔn)、試驗單位、聯(lián)系人等信息以外，倫理審查Ⅰ期和生物等效性臨床試驗時還應(yīng)注意：(1)不過分強(qiáng)調(diào)社會受益和研究意義，避免如“為國家發(fā)展、醫(yī)藥發(fā)展做出重大貢獻(xiàn)”，“為人類做貢獻(xiàn)”等夸大、拔高的措辭，使招募人群感到對研究負(fù)有義務(wù)而必須參加；(2)招募材料中避免經(jīng)濟(jì)誘導(dǎo)，如以醒目的方式強(qiáng)調(diào)給予報酬、額外獎勵，如實描述試驗的經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償即可，如“申辦方將提供一定程度的補(bǔ)償”；(3)避免使用“名額有限”“即將截止”“立即聯(lián)系”“機(jī)不可失”等營銷型措辭，使招募人群產(chǎn)生爭奪心理。

2.2.4 受試者補(bǔ)償

倫理委員會要審查提供給受試者的報酬、補(bǔ)償和醫(yī)療服務(wù)。關(guān)于補(bǔ)償《倫理準(zhǔn)則》中的準(zhǔn)則13指出，“應(yīng)當(dāng)給予研究參與者因研究而直接產(chǎn)生的花費(fèi)以合理的報銷，如交通費(fèi)用，并為帶給他們的不便和時間上的付出以補(bǔ)償。補(bǔ)償絕不能太多，以致不當(dāng)誘導(dǎo)潛在的參與者違反他們最佳判斷而同意參加試驗”。那么，什么程度的補(bǔ)償視為合理？Ⅰ期和生物等效性臨床試驗與其他藥物臨床試驗不同的是，除了同樣會產(chǎn)生誤工費(fèi)、交通費(fèi)之外，大多數(shù)需要入住研究病房、限制活動范圍和飲食、接受更加頻繁的標(biāo)本采集，因此受試者得到的報酬或補(bǔ)償應(yīng)更多。但過多也不合適，對于這類沒有預(yù)期直接受益的試驗，過多補(bǔ)償會產(chǎn)生經(jīng)濟(jì)利誘，使受試者可能喪失對研究風(fēng)險的判斷力。如何把握補(bǔ)償尺度，是否存在誘導(dǎo)對于倫理委員會和研究者來說一直是個復(fù)雜棘手的問題。筆者認(rèn)為，可嘗試要求研究者建立可量化的補(bǔ)償標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)類別將補(bǔ)償分為誤工費(fèi)、交通費(fèi)、標(biāo)本采集補(bǔ)償費(fèi)、活動及飲食限制補(bǔ)償費(fèi)等，按照每個類別的時間、次數(shù)等進(jìn)行計算累加。如參照當(dāng)時平均收入水平確定每天的誤工費(fèi)，乘以天數(shù)，即為誤工費(fèi)補(bǔ)償；制定每次采集標(biāo)本補(bǔ)償標(biāo)準(zhǔn)，乘以次數(shù)，即為標(biāo)本采集補(bǔ)償費(fèi)。每個類別的補(bǔ)償費(fèi)以此累加，即為補(bǔ)償或報酬的總和。

2.3 知情同意

知情同意一般包括兩個部分：一是知情同意文件，即需告知受試者的信息，信息要素已在國內(nèi)外法規(guī)指南如《赫爾辛基宣言》《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》《藥物臨床試驗倫理審查工作指導(dǎo)原則》中有明確詳盡的要求；二是知情同意過程，包括研究人員告知、受試者理解、受試者自愿參加研究并簽署知情同意書三個環(huán)節(jié)。

為排除知情同意書中的誘導(dǎo)性、欺騙性、推脫性，倫理委員會在審查的時候除了對照指南要求核實信息是否完整之外，還應(yīng)對以下條款仔細(xì)審查。

2.3.1 研究目的

Ⅰ期藥物臨床試驗的研究目的與其他藥物研究的區(qū)別在于：耐受性試驗一般是在動物實驗的基礎(chǔ)上，找出人體對藥物的耐受程度，是為了獲得藥物在人體內(nèi)最基本的安全性信息；藥代動力學(xué)研究是初步探尋藥物在人體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄的動態(tài)過程及其規(guī)律[11]。因此在知情同意書中，應(yīng)簡單告知前期體外及動物實驗顯示的療效及安全性，并告知該藥物是首次進(jìn)入人體的試驗，其目的是對新的藥物進(jìn)行初步了解，是探索性而非治療性的試驗。在告知書中要注意用語的通俗性，一是對“藥代動力學(xué)”或“耐受性試驗”等專業(yè)術(shù)語或英語縮寫應(yīng)有通俗的解釋說明，二是復(fù)雜專業(yè)的臨床前研究背景或藥品介紹要達(dá)到普通公眾可理解的水平。

2.3.2 受試者風(fēng)險

知情同意書應(yīng)實事求是地告知受試者可能存在的風(fēng)險，不夸大、不遺漏，也不低估。Ⅰ期和生物等效性臨床試驗中向受試者告知的風(fēng)險可分為兩類：(1)受試者本人可能承擔(dān)的風(fēng)險和不便。按照藥物副作用及其發(fā)生概率、相關(guān)檢查或血液采集、其他風(fēng)險和不便(如時間占用、活動飲食限制等)的順序全面告知。告知的副作用應(yīng)和方案中對副作用的描述保持一致。(2)給他人帶來的風(fēng)險。這在Ⅰ期和生物等效性臨床試驗中一般是指哺乳或妊娠給嬰兒或胎兒帶來的風(fēng)險。哺乳相對簡單，明確告知受試者哺乳期不能母乳喂養(yǎng)即可。妊娠告知相對復(fù)雜，因其風(fēng)險不同于其他不良反應(yīng)的風(fēng)險，具有潛在性和后果的嚴(yán)重性，一旦懷孕后處理不慎將可能給孕婦、胎兒帶來無法彌補(bǔ)的災(zāi)難，同時也可能給申辦方、研究者等造成巨大的損失[12]。為保障受試者權(quán)益，同時也避免潛在危害帶來的不必要糾紛，哺乳和妊娠告知在Ⅰ期或生物等效性臨床試驗的知情同意書中是絕不可少的。為了起到強(qiáng)調(diào)作用，建議將其單獨(dú)列為一個條款，告知以下內(nèi)容: (1)早期妊娠風(fēng)險研究的情況，包括前期在動物中進(jìn)行的妊娠風(fēng)險研究，若未進(jìn)行早期研究，也應(yīng)告知可能會對胎兒產(chǎn)生尚不明確的風(fēng)險；(2)育齡婦女在篩選期將接受妊娠檢查，妊娠婦女不允許參加試驗；(3)男女受試者都必須進(jìn)行避孕，并采取被受試者、研究者和申辦方都能接受的避孕措施；(4)避孕時間到何時；(5)女性受試者或男性受試者伴侶在研究期間懷孕的處理方式，包括退出研究、根據(jù)情況自我決定是否中止妊娠、醫(yī)療隨訪等[13]。

2.3.3 研究受益

非治療性臨床試驗對受試者沒有直接預(yù)期受益，應(yīng)在知情同意書中如實告知，不能將“免費(fèi)用藥”“免費(fèi)檢查”“免費(fèi)咨詢”“得到醫(yī)生及時的關(guān)注”作為獲益。同時，也不能夸大社會受益以影響受試者的判斷，如“您將為社會做出巨大貢獻(xiàn)”，“為廣大患者帶來巨大福音”等。

2.3.4 費(fèi)用與報酬

知情同意書中的費(fèi)用條款應(yīng)有關(guān)于臨床研究報酬的說明[5]。非治療性臨床試驗不同于治療性臨床試驗的是，它不應(yīng)產(chǎn)生任何需受試者自行承擔(dān)的費(fèi)用，知情同意書中只需告知受試者給予他們的報酬即可。但這種報酬又并非像Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗?zāi)菢又划a(chǎn)生少量交通費(fèi)或血液采集費(fèi)，它的數(shù)額相對更大、組成更復(fù)雜。筆者認(rèn)為，在符合當(dāng)?shù)氐娜饲橥鶃怼L(fēng)俗習(xí)慣及受試人群價值觀的前提下，這種報酬可以是經(jīng)濟(jì)、物資、精神等一方面或多方面的疊加，起到激勵的作用。倫理委員會應(yīng)要求知情同意書中明確補(bǔ)償項目，如誤工費(fèi)、交通費(fèi)、血液采集補(bǔ)償費(fèi)、營養(yǎng)費(fèi)及其各自金額，并明確支付方式。甚至物資方面有無贈禮也應(yīng)告知。中途退出的受試者按照完成研究的比例也可獲得一定數(shù)額的報酬。對于知情同意書中常見的諸如“完成試驗后您會得到相應(yīng)的報酬，申辦方將根據(jù)您參與該研究的實際情況確定具體金額”之類比較模糊的表述，倫理委員會應(yīng)要求細(xì)化。

2.3.5 受試者補(bǔ)償/賠償

現(xiàn)階段臨床研究中，與受試者損害補(bǔ)償/賠償相關(guān)的措施一般有兩個：(1)知情同意書中告知“如果試驗過程中發(fā)生與本試驗相關(guān)的損害[6]，申辦方將根據(jù)相關(guān)國家法律法規(guī)，為您提供相應(yīng)的治療和補(bǔ)償”，這個表述幾乎所有知情同意書目前都能書寫進(jìn)去了。倫理委員會審查時要注意相關(guān)措辭是否恰當(dāng)，如應(yīng)明確補(bǔ)償/賠償?shù)某袚?dān)者，有無暗示受試者放棄免費(fèi)醫(yī)療或補(bǔ)償/賠償?shù)臋?quán)利，有無免除研究者、申辦方逃避過失責(zé)任的內(nèi)容。(2)部分申辦方為降低受試者損害賠償?shù)娘L(fēng)險，會給研究購買保險。我國法規(guī)并未強(qiáng)制性要求購買保險，因此并不是所有申辦方都會購買臨床研究保險，在國內(nèi)Ⅰ期臨床試驗中更是鮮有投保，據(jù)2013年一項關(guān)于Ⅰ期臨床試驗投保情況的調(diào)查顯示，受調(diào)查醫(yī)院的Ⅰ期臨床試驗整體投保率只有1.5% ，其中國內(nèi)Ⅰ期臨床試驗全都沒有為受試者提供保險[14]。筆者認(rèn)為，受試者對推動醫(yī)藥領(lǐng)域的發(fā)展作出了貢獻(xiàn)，若發(fā)生健康損害理應(yīng)得到補(bǔ)償/賠償，因此，受試者在發(fā)生與研究相關(guān)的損害后如何保護(hù)受試者權(quán)益也是倫理委員會應(yīng)該思考的。Ⅰ期臨床試驗的風(fēng)險在整個臨床試驗階段是最高的，倫理委員會應(yīng)綜合評估試驗的風(fēng)險程度、申辦方有無能力承擔(dān)賠付責(zé)任，對潛在風(fēng)險高、受試者易受到損害的Ⅰ期臨床試驗要求申辦方購買保險。若申辦方已為研究購買保險，倫理委員會應(yīng)審查知情同意書中對于保險事項的描述是否與保險單內(nèi)容相符合。

在獲取知情同意的過程中，因受試者大多是中青年健康人，理解力相對較好，其過程并不復(fù)雜。但為確保受試者安全性及試驗結(jié)果的準(zhǔn)確性，需要注意的細(xì)節(jié)很多。除了與其他研究一樣履行清楚告知、充分理解、自主決定等原則之外，還應(yīng)注意以下環(huán)節(jié)：(1)Ⅰ期與生物等效性臨床試驗大多是相對封閉的環(huán)境，研究人員應(yīng)對受試者進(jìn)行專門的安全教育，告知每個病床、衛(wèi)生間旁安裝的緊急醫(yī)療呼叫設(shè)備，當(dāng)發(fā)生緊急醫(yī)療情況時應(yīng)立即呼救或者幫助同伴呼救[15]。(2)因Ⅰ期和生物等效性臨床試驗的特殊性，很多受試者不愿讓他人知曉自己的參與。研究人員應(yīng)向受試者重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)保密原則：一是研究對所有受試者參與試驗有保密義務(wù)，在不違反法律法規(guī)所準(zhǔn)許的范圍內(nèi)，在不侵犯受試者隱私的情況下，只有相關(guān)人員才能查閱受試者的個人信息和受試記錄；二是受試者之間相互也應(yīng)遵守保密規(guī)定，試驗中大多是幾十名受試者一起到中心參與篩查、做知情同意，應(yīng)彼此尊重隱私，相互保密。

2.4 無知情同意能力的受試者

2020版GCP第十二條和第二十三條指出，“當(dāng)受試者參加非治療性臨床試驗時，應(yīng)當(dāng)由受試者本人在知情同意書上簽字同意和注明日期”，“若知情同意是由其監(jiān)護(hù)人替代實施，倫理委員會應(yīng)當(dāng)特別關(guān)注試驗方案中是否充分考慮了相應(yīng)的倫理學(xué)問題以及法律法規(guī)”。這里包含兩層含義：一是必須由受試者本人簽署知情同意書；二是只有在特定的條件下，知情同意才能由監(jiān)護(hù)人替代實施。在哪種特定條件下可以由監(jiān)護(hù)人替代實施知情同意呢？無知情同意能力，即受試者不具備或者不完全具備能夠維護(hù)自身權(quán)益的行為能力。如兒童、精神障礙者、智力障礙者，他們因智力不全、疾病原因不具有完全民事行為能力；如急性外傷、急性嚴(yán)重中毒、大出血、呼吸困難者，他們因突發(fā)疾病等原因身體處于痛苦或危險狀態(tài)，暫時無法給予知情同意[16]66。值得注意的是，倫理委員會在審查時一定要注意將這類“無知情同意能力的人”的范疇和“弱勢群體”的概念區(qū)分開來。弱勢群體的范疇更廣，它不僅包括了這些“沒有能力給予知情同意”的人群，還包括了易受到不正當(dāng)影響或強(qiáng)迫的人群，如孕婦、貧民、醫(yī)學(xué)生、囚犯、下級雇員等，后者是具備知情同意的能力的，只是出于不具有足夠的權(quán)力、財力、人身自由受到限制等原因，在作決定的時候不能完全表達(dá)真實意愿。根據(jù)2020版GCP，后者是不能由監(jiān)護(hù)人替代實施知情同意的。

2.4.1 納入無知情同意能力人群的理由

為了保證研究風(fēng)險和受益在所有人群中的公平分配，在無知情同意能力的人群中實施非治療性臨床試驗需要充分的理由。這些理由在2020版GCP第二十三條(十二)中已有表述，倫理委員會在審查的時候要根據(jù)它來判斷能否由監(jiān)護(hù)人替代知情同意。具體分析如下：(1)受試者的預(yù)期風(fēng)險低。如何理解風(fēng)險“低”？筆者認(rèn)為，它指的是預(yù)期風(fēng)險不大于最小風(fēng)險，或者稍大于最小風(fēng)險。關(guān)于最小風(fēng)險，各種指南和文獻(xiàn)中已有諸多解釋，此處不再贅述。而何時可以稍大于最小風(fēng)險，筆者認(rèn)為倫理可接受的標(biāo)準(zhǔn)如前文所述，藥物對于同類患者的臨床價值和社會價值十分重要，這樣他們的參與才是必要的，這類人群才能從醫(yī)學(xué)研究中真正獲益。在所有非治療性臨床試驗中，只有上市后觀察性研究或真實世界研究滿足這一個條件。這不適用于Ⅰ期臨床試驗和生物等效性試驗，因其風(fēng)險是遠(yuǎn)超最小風(fēng)險的。(2)受試者健康的負(fù)面影響已降至最低。也就是說，研究者已采取措施將受試者的風(fēng)險最小化。這些措施在前文中已有闡述，但對于無知情同意能力人群，還應(yīng)特別注意，如對兒童來說建議有兒童專科護(hù)士進(jìn)行技術(shù)操作，對于精神障礙者建議在其熟悉的環(huán)境進(jìn)行研究以避免情緒波動等。(3)原則上只能在患有臨床藥物適用的疾病或者狀況的患者中實施。無知情同意能力人群一般不適合參加Ⅰ期臨床試驗和生物等效性試驗，研究能從健康成人身上獲取Ⅰ期或者生物等效性研究數(shù)據(jù)的，就不能在無知情同意能力人群身上進(jìn)行。除非有的藥物在成人的研究中只能得到非常少的有用信息，如早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征的表面活性劑試驗，其早期的研發(fā)計劃只能在兒童這種特殊的人群中開展[16]141，才能采用兒童來作為受試者。

2.4.2 替代知情同意執(zhí)行中存在的問題及注意事項

2020版GCP提到無知情同意能力的人群中實施非治療性臨床試驗，只要滿足條件，是可以由監(jiān)護(hù)人替代知情同意的。在執(zhí)行過程中，往往存在幾個問題：(1)權(quán)益意識的不足導(dǎo)致知情同意流于形式。很多研究人員和監(jiān)護(hù)人自己本身對知情同意認(rèn)識不夠，將它看作是一項為獲取受試者簽名的既定流程，而非受試者權(quán)益保護(hù)的途徑[17]。研究人員或宣讀一遍知情同意書，或簡單向監(jiān)護(hù)人交待幾句，或直接拿給監(jiān)護(hù)人簽字。而監(jiān)護(hù)人拿到知情同意書后，出于自身醫(yī)學(xué)知識缺乏、相信醫(yī)生權(quán)威等原因，往往很少提問和仔細(xì)閱讀而直接簽名。(2)受試者知情同意能力的不確定性導(dǎo)致監(jiān)護(hù)人信息理解偏差。雖然這類人被歸為“無知情同意能力的人群”，但實際情況是，他們可能也存在能夠表達(dá)知情同意的時候，如兒童的理解能力隨著年齡的增長而發(fā)生變化，精神障礙者有精神較為穩(wěn)定的狀態(tài)，急性外傷、大出血患者可能痛苦之時也能清醒傳達(dá)意志。受試者年齡、狀態(tài)不同可能導(dǎo)致的風(fēng)險與負(fù)擔(dān)的認(rèn)知不同，如監(jiān)護(hù)人認(rèn)為靜脈抽血是風(fēng)險很小的操作，但對精神障礙者來說可能是長時間的夢魘，對兒童來說可能是不能接受的疼痛進(jìn)而傷害到情感發(fā)育。因此，要求研究人員在知情同意的過程中，除了監(jiān)護(hù)人替代知情同意之外，還要根據(jù)受試者的年齡與疾病狀態(tài)，判斷是否同時征得受試者本人的同意。(3)監(jiān)護(hù)人動機(jī)的不確定性導(dǎo)致決策的偏差。監(jiān)護(hù)人雖然是具有理解分析能力的完全民事行為能力人，但因缺乏專業(yè)醫(yī)療素養(yǎng)，常會抱著治療的心態(tài)看待非治療性臨床研究，希望從此類研究中獲益，或者為了獲得免費(fèi)檢查、試驗補(bǔ)償而作出與受試者意志相悖的決定。有的監(jiān)護(hù)機(jī)構(gòu)(如福利院、精神病院)在行使代理同意權(quán)利時為了機(jī)構(gòu)的利益而犧牲受試者利益，迫使其參加試驗。這些問題，不僅是倫理審查的重點(diǎn)難點(diǎn)，對研究人員執(zhí)行知情同意也提出了挑戰(zhàn)。

那么，倫理委員會在審查知情同意替代這個環(huán)節(jié)時有何注意事項？筆者認(rèn)為，除了上述提到的監(jiān)護(hù)人滿足替代條件之外，還有以下兩點(diǎn)：一是理性看待受試者的自主權(quán)。對于涉及弱勢群體的研究,倫理委員會在審查知情同意書時，常會出于善意提醒“需要增加法定代理人簽名”，這是符合倫理規(guī)則同時也能達(dá)到保護(hù)研究人員的目的的。但同時倫理委員會和研究人員也不要忽略了受試者本人的尊嚴(yán)、自主權(quán)和參與權(quán)。在強(qiáng)調(diào)監(jiān)護(hù)人絕對代理的同時，應(yīng)判斷受試者的智力、精神狀況是否能夠明白所提供的信息和預(yù)期后果，若受試者具備(或暫時具備)自我正確決策的能力，應(yīng)同時征求受試者和監(jiān)護(hù)人的同意；若受試者提出異議，是應(yīng)該被考慮的，研究人員應(yīng)處理好監(jiān)護(hù)人和受試者的決策分歧。二是倫理委員會參與知情同意過程。在研究對象是無知情同意能力人群，且無預(yù)期直接受益的試驗中，倫理委員會可派委員現(xiàn)場參與知情同意的過程，判斷決策是否以受試者最佳利益為出發(fā)點(diǎn)，起到監(jiān)督知情同意代理的合理性的作用。甚至可對監(jiān)護(hù)人的資格和動機(jī)進(jìn)行審核，確認(rèn)他們做出的決策至少不會給受試者帶來傷害。

3 結(jié)語

倫理審查中，非治療性臨床試驗與治療性臨床試驗有區(qū)別和側(cè)重點(diǎn)，但總體上都是圍繞倫理審查的三個基本原則進(jìn)行：尊重、受益/不傷害、公正。尊重要求研究過程中尊重受試者的自主性，尊重其知情、理解和自主決策的行為，即使是無知情同意能力的受試者也應(yīng)給予表達(dá)意愿的機(jī)會，這也是2020版GCP中多次提及的。還應(yīng)尊重患者的隱私權(quán)，保證患者的個人信息和參研信息不被泄露，尤其是Ⅰ期臨床試驗和生物等效性試驗的受試者對保密性的要求更高。受益/不傷害，對非治療性臨床試驗而言，關(guān)注重點(diǎn)在于“不傷害”，在沒有直接受益而風(fēng)險又無法避免的情況下，試驗各參與方要做的，就是采取措施控制風(fēng)險最小化，從研究人員技術(shù)、道德、外在保障措施上都要進(jìn)行評估和約束，保證受試者在做出貢獻(xiàn)的同時，不會受到更大的傷害。公正要求招募時程序要公正、受試對象要公正，承受試驗負(fù)擔(dān)的人群也理應(yīng)獲得相應(yīng)受益，對非治療性臨床試驗無直接獲益的情況，也應(yīng)獲得合理的補(bǔ)償。

2017年原國家食品藥品監(jiān)督管理總局加入ICH-GCP時，為我國爭取到了一個緩沖時間，爭取逐步地達(dá)到ICH-GCP的所有標(biāo)準(zhǔn)。在這個進(jìn)程中，2020版GCP修改就基本與ICH-GCP條款的標(biāo)準(zhǔn)保持了一致，我們能看到國家在推動GCP執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)的提速，這對臨床試驗各方(包括倫理委員會)都是挑戰(zhàn)。除了以上三個倫理原則，各方還應(yīng)遵循一項最基本、最重要的責(zé)任倫理原則：申辦方和研究人員對受試者負(fù)責(zé)，對研究質(zhì)量負(fù)責(zé)；受試者對自己負(fù)責(zé)；倫理委員會對受試者負(fù)責(zé)。這對我國藥物臨床試驗質(zhì)量的真正提升具有十分重要的意義。