2020版GCP對倫理委員會的要求及對策*

周吉銀

為貫徹落實《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》[1]和更好地適應行業(yè)發(fā)展需要，根據2020年《藥品管理法》，參照國際通行做法，借鑒國際先進經驗，進一步提高我國藥物臨床試驗質量，2020年4月26日國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》(Good Clinical Practice,GCP)(以下簡稱“2020版GCP”)，將于2020年7月1日起實施[2]。我國《藥品注冊管理辦法》《臨床試驗機構備案管理辦法》和《藥品管理法實施條例》也已進行更新。因此，2020版GCP的發(fā)布標志著我國已基本構建新的臨床試驗管理法規(guī)體系。作為國家藥品監(jiān)督管理局制定的部門規(guī)章，GCP是藥物臨床試驗全過程的技術要求，也是藥品監(jiān)督管理部門和衛(wèi)生健康主管部門對藥物臨床試驗監(jiān)督管理的主要依據。2020版GCP總體框架和章節(jié)內容在2003版GCP基礎上大幅調整和增補，從9 000余字增加到29 000余字，由13章70條調整為8章84條。補充完善術語條款，從19條增加到40條，并將術語及其定義提前至第二章，便于閱讀和理解。

在我國原國家食品藥品監(jiān)督管理總局未加入人用藥品注冊技術要求國際協(xié)調會(International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use,ICH)-GCP之前，新藥的審評審批制度和國際不接軌，國外新藥進入我國市場必須重新開展臨床試驗，導致藥物上市比歐美國家晚幾年，我國藥物臨床試驗結果在國際上認可度也不高[3]。在2017年加入ICH-GCP后，我國正式快速推進創(chuàng)新藥物。為鼓勵藥品創(chuàng)新，規(guī)范臨床試驗，突出以問題為導向，細化明確藥物臨床試驗各方職責要求，2020版GCP與國際接軌，對接了藥物臨床試驗領域產生的新概念和應用的新技術。2020版GCP第一條限定其適用情形，“本規(guī)范適用于為申請藥品注冊而進行的藥物臨床試驗。藥物臨床試驗的相關活動應當遵守本規(guī)范”。非藥品注冊為目的的臨床試驗，不強制要求符合GCP，但要滿足倫理審查要求。國家藥品監(jiān)督管理局監(jiān)管注冊類臨床試驗，不監(jiān)管非注冊類臨床試驗。如果非注冊類臨床試驗轉為注冊類臨床試驗，要歸國家藥品監(jiān)督管理局監(jiān)管，并符合GCP要求。

2020版GCP明確了一些模糊的概念和要求，并強調重點審查內容，與國際標準相一致，同時也有我國藥物臨床試驗的特色。我國臨床研究的弱勢群體保護存在諸多薄弱環(huán)節(jié)，包括保護弱勢群體的相關法規(guī)不健全和倫理審查標準不統(tǒng)一，有時甚至不接納弱勢群體參與臨床試驗。2020版GCP進一步加強了藥物臨床試驗中受試者的保護力度，強調特別關注弱勢受試者，還要求提供更全面的資料供審查。鑒于我國倫理委員會建設和審查中存在的困難和不足[4]，2020版GCP對倫理委員會提出以下要求，倫理委員會需盡快仔細研究并不斷探索對策，以期借助2020版GCP加快我國倫理委員會建設和提升倫理審查能力。

1 依據2020版GCP要求修改倫理委員會章程和制度

1.1 修改章程

2020版GCP第三章確定了倫理委員會的職責與權利，第十二條明確“倫理委員會的職責是保護受試者的權益和安全，應當特別關注弱勢受試者”。以往法規(guī)從未如此強調。倫理委員會的具體工作可依據2020版GCP，并參照2010年版《藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則》[5]。第十二條還明確了倫理委員會暫停、終止臨床試驗的適用情形，“(十二)倫理委員會有權暫停、終止未按照相關要求實施，或者受試者出現(xiàn)非預期嚴重損害的臨床試驗”，此外，規(guī)定倫理委員會的委員組成、備案管理應當符合衛(wèi)生健康主管部門的要求。委員組成與2016年版《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法》的第九條相一致，“倫理委員會的委員應當從生物醫(yī)學領域和倫理學、法學、社會學等領域的專家和非本機構的社會人士中遴選產生，人數不得少于7人，并且應當有不同性別的委員，少數民族地區(qū)應當考慮少數民族委員。必要時，倫理委員會可以聘請獨立顧問”。

2020版GCP強調了委員均應接受倫理審查的培訓；倫理委員會應受理并妥善處理受試者的相關訴求。多次提到了申辦者可直接閱讀和獲取臨床試驗相關的文件和內容，第十五條特別提到了“研究者、申辦者或者藥品監(jiān)督管理部門可以要求倫理委員會提供其標準操作規(guī)程和倫理審查委員名單”。倫理委員會章程需明確可提供倫理委員會標準操作規(guī)程和委員名單的前提、范圍和程序。

2020版GCP增加了倫理審查和同意文件，如研究者手冊、現(xiàn)有的安全性資料、包含受試者補償信息的文件和招募廣告。以往倫理委員會對研究者手冊以備案為主，部分倫理委員會采取快速審查。研究者手冊內容涵蓋諸多重要信息，是倫理審查的重要文件之一。現(xiàn)有的安全性資料應包括新增的臨床前研究和已有臨床試驗的安全性信息，其資料組成要求、倫理審查要素等需明確，甚至要根據具體審查項目決定。受試者補償信息的文件包括知情同意書，申報者為受試者購買的研究保險，以及申辦者與醫(yī)療機構簽訂的研究合同，保險無法涵蓋的受試者補償/賠償信息常由研究合同補充。鑒于此，倫理委員會也要審查研究保險和研究合同，但審查的時間節(jié)點有待結合工作實際加以明確。

1.2 制定利益沖突管理政策

2020版GCP第十條“臨床試驗的實施應當遵守利益沖突回避原則”，屬于國際準則，國際多中心臨床試驗常有一套完整的利益沖突披露和回避流程。如同《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法》第二十條明確倫理審查的重點內容包括研究是否涉及利益沖突[6]，2020版GCP雖納入了利益沖突回避原則，但二者均無詳細的可操作性規(guī)定。僅第十三條“(五)投票或者提出審查意見的委員應當獨立于被審查臨床試驗項目”，明確了委員投票應遵守利益回避原則。2020版GCP刪除了2018年GCP征求意見稿中的有關利益沖突界定的詳細內容，未來如何落實此原則存在較大的挑戰(zhàn)。鑒于目前我國尚缺乏利益沖突相關法規(guī)，實際執(zhí)行中存在許多困難，暫時可參考《關于嚴格禁止利用職務上的便利謀取不正當利益的若干規(guī)定》制定相應的管理規(guī)范[7]。

倫理委員會秘書和工作人員形式審查研究者遞交資料時，要及時發(fā)現(xiàn)并處理與臨床試驗有關的利益沖突。與臨床試驗存在利益沖突的委員應回避該項目的倫理審查工作，已從事審查工作的應及時退出。倫理委員會成員應回避有利益沖突的初始審查和跟蹤審查。極個別情況下可以應倫理委員會要求，提供利益沖突聲明后參加會議審查，但不得參加討論和投票。如果倫理委員會成員因潛在利益沖突而回避，應考慮倫理委員會是否有足夠符合法定的參會委員數，是否有審查試驗方案的專業(yè)相關主審委員，若無則需聘請獨立顧問。目前常用的研究者利益沖突聲明應增加非經濟利益沖突的具體條款，并評估委員與審查項目是否存在利益關聯(lián)性和影響公正判斷。

2 依據2020版GCP要求修改倫理委員會標準操作規(guī)程

2020版GCP的較大幅度修改需倫理委員會的審查程序和內容做相應的調整，倫理委員會應對標準操作規(guī)程作如下方面的修改。

2.1 倫理審查方式

不同于其他相關規(guī)章統(tǒng)一采用五種倫理審查結論：2020版GCP取消了“必要的修改后重審”，明確倫理委員會的審查決定為“同意，必要的修改后同意，不同意，終止或者暫停已同意的研究”，其規(guī)定與ICH-GCP保持一致。因此，同時需明確規(guī)定“必要的修改后同意”的倫理審查方式及其標準，即對應的快速審查和會議審查的標準。其中快速審查標準可類同于原“必要的修改后同意”的標準，會議審查可類同于原“必要的修改后重審”的標準。如第十四條明確“(四)對倫理委員會同意的試驗方案的較小修正，采用快速審查并同意的程序”。應詳細規(guī)定試驗方案“較小修正”的范圍。審查結論由“批準”變成“同意”，也與ICH-GCP對應的“approval”相一致，即倫理委員會只能同意或不同意一項藥物臨床試驗項目開展，不能批準或不批準項目開展。因為決定項目能否開展，除了倫理委員會之外還有其他相關的要求，如人類遺傳資源管理辦公室的相關文件等。

2.2 審查文件類別

2020版GCP第十二條要求倫理委員會審查9大類文件。與2003版GCP比較增加了研究者手冊、現(xiàn)有的安全性資料、涉及死亡事件的報告和結題報告等。為確保受試者的權益和安全，倫理審查需基于提供的知情同意書及其他資料和信息，以及應當確保知情同意書、提供給受試者的其他書面資料說明了給受試者補償的信息，包括補償方式、數額和計劃等。

2.3 安全性信息報告

2020版GCP新增需研究者及時報告的信息：臨床試驗實施中為消除對受試者緊急危害的試驗方案的偏離或者修改、增加受試者風險或者顯著影響臨床試驗實施的改變，所有可疑且非預期嚴重不良反應(suspected unexpected serious adverse reactions,SUSAR)，可能對受試者安全或不利于臨床試驗的新信息。還明確臨床試驗期間安全性信息報告的標準、路徑以及要求。第二十六條指出“涉及死亡事件的報告，研究者應當向申辦者和倫理委員會提供其他所需要的資料，如尸檢報告和最終醫(yī)學報告”。申辦者對收集到的各類安全性信息進行分析評估，將SUSAR快速報告給所有參加臨床試驗的相關方，包括倫理委員會。研究者收到申辦者提供的臨床試驗的相關安全性信息后應當及時簽收閱讀，并考慮受試者的治療，是否進行相應調整，必要時盡早與受試者溝通，并應當向倫理委員會報告由申辦者提供的SUSAR。因此，倫理委員會須更新安全性信息的收集、分析和審查流程，以供研究者和申辦者及時遞交安全性報告。

2.4 附件表格

倫理審查的投票單、審查意見需將審查決定的五種結論改為四種結論。應刪除附件中藥物臨床試驗的倫理批件模板，可保留醫(yī)療器械臨床試驗項目和臨床科研項目相關的附件表格，結合做了修改的藥物臨床試驗項目的附件表格，重新調整全部附件文件編號。申辦者提供的研究者手冊應當包括17項具體內容，這些內容供倫理委員會審查所需。若將研究者手冊的審查要素增加到試驗方案和知情同意書的主審工作表中，試驗方案主審委員的專業(yè)背景是否限于藥學或臨床醫(yī)學，其能否勝任審查藥物臨床前研究的結果？研究者手冊的審查要素應詳細到什么程度？這些均需經倫理委員會討論加以明確。

3 依據2020版GCP要求加強倫理審查新要點

2020版GCP明確應加大力度審查安全性信息和受試者權益相關文件，更細化研究者知情同意受試者的步驟。申辦者需落實免費為受試者提供臨床試驗藥品及支付任何與臨床試驗相關的檢測費用。倫理委員會除審查常規(guī)內容外，要結合2020版GCP要求，重點加強以下新要點的審查。

3.1 弱勢受試者

2013年版《赫爾辛基宣言》規(guī)定納入弱勢群體作為受試者必須滿足弱勢群體參與的研究是在非弱勢群體不能開展的研究和參與研究弱勢群體應當切實獲益。非完全民事行為能力人通常情況下都是弱勢受試者，一定要在試驗方案中詳細說明納入弱勢受試者的理由和采取的具體保護措施。不應該因害怕承擔風險回避以弱勢群體為受試者的臨床試驗。在具備科學的試驗方案設計、完善的知情同意過程、有資質且經驗豐富的研究者以及條件完備的醫(yī)療機構的基礎上，是可以有效保護受試者權益的。

3.1.1 監(jiān)護人

2020版GCP用“監(jiān)護人”替代2003版GCP中的“法定代理人”，第二十三條“(七)受試者或者其監(jiān)護人，以及執(zhí)行知情同意的研究者應當在知情同意書上分別簽名并注明日期，如非受試者本人簽署，應當注明關系”。第二十六條“(十)受試者為無民事行為能力人的，應當取得其監(jiān)護人的書面知情同意；受試者為限制民事行為能力人的，應當取得本人及其監(jiān)護人的書面知情同意。當監(jiān)護人代表受試者知情同意時，應當在受試者可理解的范圍內告知受試者臨床試驗的相關信息，并盡量讓受試者親自簽署知情同意書和注明日期”。依據《民法典》，判斷是否具有完全的民事行為能力的兩個標準是年齡和精神狀態(tài)。未成年子女的監(jiān)護人順序為父母、祖父母、外祖父母，兄、姐，其他愿意擔任監(jiān)護人的個人或者組織。無民事行為能力、限制民事行為能力的成年人的監(jiān)護人順序為配偶、父母、成年子女、其他近親屬，其他愿意擔任監(jiān)護人的個人或者組織。監(jiān)護人必須具備完全民事行為能力。

3.1.2 兒童受試者

以兒童作為受試者的臨床試驗項目，8周歲以上且精神正常的受試者需要取得受試者和其監(jiān)護人共同簽署的知情同意書。8周歲以下的或者8周歲以上但完全不能辨認自己行為的患兒(如患有精神病、智力障礙等疾病，且完全不能辨認自己行為)為無民事行為能力人，需要取得其監(jiān)護人簽署的知情同意書。8周歲以上但完全不能辨認自己行為的患兒需要醫(yī)學文件證明其神智情況。第二十三條(十四)詳細規(guī)定對兒童參加臨床試驗的知情同意的要求，體現(xiàn)對兒童群體的特殊關注。結合2019年頒布的《藥品管理法》第十六條“國家采取有效措施，鼓勵兒童用藥品的研制和創(chuàng)新，支持開發(fā)符合兒童生理特征的兒童用藥品新品種、劑型和規(guī)格，對兒童用藥品予以優(yōu)先審評審批”。有助于保障兒童用藥的研發(fā)。

3.1.3 非完全民事行為能力受試者

納入成年人的常規(guī)臨床試驗(通常在納入和排除標準中有明確的認知能力要求)，除了受試者或其監(jiān)護人沒有閱讀能力時需要見證人的情況，對于具有完全民事行為能力的受試者來說，知情同意書只能受試者自己簽署。并且，受試者是文盲、視力有問題甚至已被麻醉等情況均不可作為監(jiān)護人簽署知情同意書的理由。對于必須納入不具備完全民事行為能力的受試者(如精神病患者、昏迷患者、阿爾茨海默癥患者等)的臨床試驗項目，可依據受試者的民事行為能力，由監(jiān)護人簽署或由監(jiān)護人和受試者共同簽署。要有醫(yī)學文件證明受試者的神智狀態(tài)(如診斷證明、病案中關于神智的記錄、格拉斯哥評分量表等)，確認其屬于無民事行為能力人還是限制民事行為能力人。

3.1.4 非治療性臨床試驗受試者

第十二條“(五)實施非治療性臨床試驗(即對受試者沒有預期的直接臨床獲益的試驗)時，若受試者的知情同意是由其監(jiān)護人替代實施，倫理委員會應當特別關注試驗方案中是否充分考慮了相應的倫理學問題和法規(guī)要求”和“(六)若試驗方案中明確說明緊急情況下受試者或者其監(jiān)護人無法在試驗前簽署知情同意書，倫理委員會應當審查試驗方案中是否充分考慮了相應的倫理學問題以及法律法規(guī)”，對于無法做出知情同意且試驗為非治療性的，存在諸多倫理學和法律問題，應結合第二十三條(十二)關于非治療性臨床試驗可由監(jiān)護人代表受試者知情同意的條件。

3.1.5 公正見證人

公正見證人是指與臨床試驗無關，不受臨床試驗相關人員不公正影響的個人，在受試者或者其監(jiān)護人無閱讀能力時，作為公正的見證人，閱讀知情同意書和其他書面資料，并見證知情同意。公正見證人是為了充分保障受試者的知情權，一般由具備社會身份的人員擔任，如律師、公證員等。公正見證人需獨立于受試者、申辦者和研究者，即與臨床試驗無利益沖突，需自愿參與并承諾無污點；通過閱讀知情同意書和其他書面資料，見證和核實研究者實施知情同意的內容是否與知情同意書和其他書面資料的內容相一致，并見證研究者回答受試者的問題等整個知情同意過程。

3.2 病歷中記錄知情同意信息

第二十三條“(十三)病史記錄中應當記錄受試者知情同意的具體時間和人員”，屬于國際多中心臨床試驗實行已久的共識。關于知情同意過程的記錄要求的法規(guī)起源于美國食品藥品監(jiān)督管理局，在合規(guī)檢查指南手冊中有詳細要求，包括向受試者講解臨床試驗和知情同意的人員，是否使用了受試者可以理解的語言進行溝通；知情同意是通過什么方式進行的，如口頭解釋、視頻、是否有翻譯人員參加等；知情同意是否在受試者進行試驗相關的任何檢查和用藥之前完成。基于美國食品藥品監(jiān)督管理局的核查要求，“沒有記錄就沒有發(fā)生”，知情同意的過程需記錄于病歷。知情同意是受試者篩選的重要環(huán)節(jié)和操作過程，應像其他篩選檢查和評估一樣需記錄在病歷中。

將知情同意的操作過程合理化和有效地記錄在病歷中，除時間和人員兩個必要元素之外，應將過程簡要合理地進行記錄，根據行業(yè)上常見的操作模式，以下記錄格式可供參考。“×××(誰)在202×年×月×日×時×分在開始試驗相關操作前向受試者用其熟悉的普通話/方言X語講解了經倫理委員會審查同意后的知情同意書(版本號×××)，受試者當場同意并進行了簽字，并獲得一份副本。”

3.3 現(xiàn)有的安全性資料

倫理委員會借助“現(xiàn)有的安全性資料”獲得審查所需的最新的安全性信息，以更好地保護受試者。第四十八條“(二)申辦者提供的藥物研發(fā)期間安全性更新報告應當包括臨床試驗風險與獲益的評估，有關信息通報給所有參加臨床試驗的研究者及臨床試驗機構、倫理委員會”。第二十六條要求“研究者應當立即向申辦者書面報告所有嚴重不良事件，隨后應當及時提供詳盡、書面的隨訪報告”。研究者將嚴重不良事件上報給申辦者后，第四十八條要求“申辦者應當按照要求和時限報告藥物不良反應。(一)申辦者收到任何來源的安全性相關信息后，均應當立即分析評估，包括嚴重性、與試驗藥物的相關性以及是否為預期事件等。申辦者應當將SUSAR快速報告給所有參加臨床試驗的研究者及臨床試驗機構、倫理委員會；申辦者應當向藥品監(jiān)督管理部門和衛(wèi)生健康主管部門報告SUSAR”。

為與ICH-GCP接軌，2020版GCP明確倫理委員會不用審查試驗方案已明確的預期嚴重不良反應，也不用審查如治療腫瘤藥物的臨床試驗方案已明確的與嚴重不良反應無關的正常終點死亡事件，但要審查其他相關死亡事件，也要審查SUSAR。以往倫理委員會對SUSAR常以備案為主，有些則要求會上報告死亡信息。外企常直接提供英文而非翻譯成中文的SUSAR，倫理委員會需提供模板以填寫關鍵信息，便于倫理審查。2018年藥品審評中心發(fā)布的《藥物臨床試驗期間安全性數據快速報告的標準和程序》第九條規(guī)定，對于致死或危及生命的非預期嚴重不良反應，申辦者應在首次獲知后盡快報告，但不得超過7天，并在隨后的8天內報告、完善隨訪信息(申辦者首次獲知當天為第0天)；對于非致死或危及生命的非預期嚴重不良反應，申辦者應在首次獲知后盡快報告，但不得超過15天。第十一條規(guī)定在首次報告后，應繼續(xù)跟蹤嚴重不良反應，以隨訪報告的形式及時報送有關新信息或對前次報告的更改信息等，報告時限為獲得新信息起15天內[8]。

3.4 研究者手冊

研究者手冊是關于試驗藥物的藥學、非臨床和臨床資料的匯編，其內容包括試驗藥物的化學、藥學、毒理學、藥理學和臨床的資料和數據。研究者手冊目的是幫助研究者和參與試驗的其他人員更好地理解和遵守試驗方案，幫助研究者理解試驗方案中諸多關鍵的基本要素，包括臨床試驗的給藥劑量、給藥次數、給藥間隔時間、給藥方式等，主要和次要療效指標和安全性的觀察和監(jiān)測。結合ICH-GCP正文以及附錄臨床試驗保存文件的規(guī)定，倫理委員會審查同意的文件不包括研究者資格的證明文件、研究者手冊和現(xiàn)有的安全性資料。以往研究者手冊是定期更新的，申辦者遞交資料時若發(fā)現(xiàn)新的安全性信息，又無法及時更新到研究者手冊，這些新的安全性信息可作為“現(xiàn)有的安全性資料”，后續(xù)也要及時更新到研究者手冊。倫理委員會要根據修訂的研究者手冊審查要素及相關事項開展審查，并適時根據反饋意見再修訂標準操作規(guī)程中的主審工作表。

3.5 獨立的數據監(jiān)查委員會

2016年發(fā)布的《藥物臨床試驗的生物統(tǒng)計學指導原則(征求意見稿)》首次提出設置獨立的數據監(jiān)查委員會[9]。2020版GCP第三十六條“申辦者可以建立獨立的數據監(jiān)查委員會，以定期評價臨床試驗的進展情況，包括安全性數據和重要的有效性終點數據”，說明獨立的數據監(jiān)查委員會在藥物臨床試驗中的重要性，呼喚設立獨立的數據監(jiān)查委員會的指導原則。獨立的數據監(jiān)查委員會成員不可泄露任何結果，這是需要注意的利益沖突問題。

倫理委員會需審查申辦者設置獨立的數據監(jiān)察委員會的合理性。通常設立獨立的數據監(jiān)查委員會的情況包括：(1)大型的、長期的、多中心臨床試驗；(2)預先判斷臨床試驗藥物可能會存在嚴重毒性或治療方法有明顯侵害性的臨床試驗；(3)受試者有死亡風險或其他嚴重結局的風險；(4)試驗納入一定比例的弱勢群體；(5)根據不斷積累的數據，對安全性和有效性進行期中分析的臨床試驗。如在探索性試驗或適應性設計中探索階段，利用期中分析來早期淘汰無效試驗組，因有效而早期終止臨床試驗，或調整樣本量等。但通過有效分析而早期終止臨床試驗，需有充分的理由，并在試驗方案中明確。

4 結語

2020版GCP是我國藥物臨床試驗與國際接軌的一個重要的綱領性文件，突出以問題為導向，細化明確藥物臨床試驗各方職責要求，特別是受試者的保護。2020版GCP是臨床試驗全過程的技術要求，是監(jiān)督管理的主要依據。要求更明晰，指導性更強，更具可操作性。2020版GCP與ICH-GCP技術指導原則基本要求相一致，加入了利益沖突原則，臨床試驗補償等我國的特色。這些不在ICH-GCP里，但有其他規(guī)范文件。倫理委員會作為單獨章節(jié)，明確其組成和運行、倫理審查、程序文件等要求。引入弱勢受試者的概念，提出倫理委員會要特別關注弱勢受試者，也體現(xiàn)了對弱勢受試者的保護和人文關懷。2020版GCP對倫理委員會提出更高要求，需針對性修改倫理委員會制度指南和標準操作規(guī)程；要結合倫理審查實際工作的難點和不足，落實審查新要點。2020版GCP將促進我國倫理委員會的建設和審查能力的提升，更好地保護受試者的權益和安全。