右美托咪定對脊柱骨折并發脊髓損傷患者炎癥因子及神經功能的影響

盧緒章，吳俊濤，張春旺

新鄉醫學院第三附屬醫院，河南 新鄉 453000

脊柱骨折常常合并脊髓損傷，全麻下手術治療并盡早解除對脊髓的損傷是提高患者預后及降低神經功能相關后遺癥發生率的關鍵［1］。血清中神經生長因子（NGF）、神經元特異性烯醇化酶（NSE）和S100 Calcium Binding Protein B（S100B）等血清學標志物近年來已經被證實能反映脊髓損傷的嚴重程度［2,3］，脊髓損傷患者恢復后血清NGF、NSE 和S100B 水平顯著降低［4,5］。大量研究結果顯示，手術及麻醉等均能導致機體產生創傷后應激反應［6,7］，而創傷后應激反應能促進炎癥因子的大量釋放，進而加重對脊髓的損傷［8,9］。Biglari B 等［10］發現，機體炎癥因子如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平與脊髓損傷患者的預后密切相關，因此，降低患者圍手術期血清炎癥因子水平可能對脊髓損傷的恢復具有重要意義。右美托咪定（DXM）是一種α2腎上腺素能受體激動劑，具有顯著的抗炎作用［11］。本研究旨在探討DXM 對脊柱骨折合并脊髓損傷患者血清中炎癥因子白細胞介素-6（IL-6）、TNF-α及NGF、NSE 和S100B 水平的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2018 年6 月—2019 年6 月于本院骨科住院且行手術治療的122 例脊柱骨折合并脊髓損傷患者為研究對象。其中男60 例，女62 例，平均年齡（43.25±10.22）周歲，BMI（27.45±5.39）kg/m2，ASA 分級為I～II 級。122 例患者根據入院時間及麻醉方式不同，隨機分為對照組（n=61）和觀察組（n=61），兩組患者一般資料見表1。所有患者及其家屬對本研究均知情同意且簽署知情同意協議書。

1.2 納入及排除標準

納入標準：（1）脊柱骨折明確，CT 或MRI 檢查顯示椎管內壓迫和脊髓信號改變，ASIA 評分處于A-D 級；（2）年齡≥18 周歲，且就診時間＜24 h；（3）臨床資料完整。排除標準：（1）ASIA 評分處于E 級；（2）手術過程中或術后死亡者；（3）先天性脊柱發育畸形、既往患有脊柱疾病（如脊柱腫瘤及強直性脊柱炎等）者；（4）合并凝血功能障礙、嚴重肝腎功能不全、惡性腫瘤轉移等不適合手術者；（5）中途退出者。

1.3 治療方法

所有患者均行脈搏血氧飽和度、心率及袖帶血壓檢測。常規麻醉誘導前30 min，觀察組患者給予靜脈注射鹽酸右美托咪定注射液（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20090248，規格：2 mL∶200 μg），負荷劑量1 μg/（kg·h），隨后以0.5 μg/（kg·h）速度持續泵入至拔管。對照組患者僅給予靜脈泵入生理鹽水至拔管。麻醉誘導：兩組均給予靜脈注射鹽酸戊乙奎醚注射液（錦州奧鴻藥業有限責任公司，國藥準字號H20020606，規格：1 mL∶1 mg）0.3 mg、咪達唑侖注射液（江蘇恩華藥業股份有限公司，國藥準字H19990027，規格：1 mL∶5 mg）0.1～0.2 mg/kg、枸櫞酸舒芬太尼注射液（宜昌人福藥業有限責任公司，國藥準字H20054171，規格：1 mL∶50 μg）1～2 μg/kg、丙泊酚乳狀注射液（西安力邦制藥有限公司，國藥準字H20010368，規格：10 mL∶100 mg）1 mg/kg 和注射用苯磺酸阿曲庫銨（上海恒瑞醫藥有限公司，國藥準字H20061298，規格：25 mg）0.2 mg/kg。術中維持劑量：兩組患者均給予靜脈泵入丙泊酚乳狀注射液2～4 mg/（kg·h）和0.15 mg/（kg·h）注射用苯磺酸阿曲庫銨麻醉維持。根據需要間斷靜脈滴注枸櫞酸舒芬太尼注射液0.05～0.1 mg。術前30 min 停用注射用苯磺酸阿曲庫銨，術前5 min 停用丙泊酚乳狀注射液，手術結束后15 min 內清醒后進行拔管。所有患者的手術均由本院骨科同一治療組醫生完成。

1.4 觀察指標

兩組患者在麻醉誘導前（T0）、麻醉誘導后30 min（T1）、術后即刻（T2）、術后24 h（T3）、術后48 h（T4）分別抽取外周靜脈血3 mL 于抗凝管中，在常溫下離心收集上層血清后置于-80 ℃冰箱中保存。離心機轉速為8 000 r/min，共計5 min。

1.4.1 血清IL-6、NF-α表達水平 采用ELISA 試劑盒檢測。IL-6、TNF-α試劑盒購自上海碧云天生物技術有限公司（中國），具體實驗操作步驟參考試劑盒說明書進行。每個樣本測量3 次，取平均值。

1.4.2 S100B、NGF 和NSE 表達水平 采用ELISA試劑盒檢測。S100B、NGF 和NSE 試劑盒均購自R&D 公司（美國），具體實驗操作步驟參考試劑盒說明書進行。每個樣本測量3 次，取平均值。

1.4.3 術后48 h 內不良反應發生率 評估兩組患者手術結束至術后48 h 內發生的不良反應。

1.5 統計學方法

采用SPSS 22.0 軟件進行數據分析。計量資料符合正態分布，以均數±標準差表示，計數資料以頻數表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗或卡方檢驗，相關性采用Pearson 相關分析。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較

兩組患者性別、年齡、BMI、ASIA 評分及脊柱骨折部位、致病原因等基線資料比較均無顯著差異，見表1。

2.2 兩組不同時間點IL-6、TNF-α 水平比較

T0和T1時間點，兩組血清IL-6、TNF-α水平比較無顯著差異（P＞0.05）；T2、T3、T4時間點，觀察組血清IL-6、TNF-α水平顯著低于對照組（P＜0.05）；兩組血清IL-6、TNF-α水平均逐漸升高，兩組各個時間點IL-6、TNF-α水平均顯著高于本組術前，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表1 兩組患者一般資料比較（n=61）

表2 兩組不同時間點IL-6、TNF-α表達水平比較（，n=61） ng/mL

表2 兩組不同時間點IL-6、TNF-α表達水平比較（，n=61） ng/mL

注：與T0比較，aP＜0.05；與T1比較，bP＜0.05；與T2比較，cP＜0.05；與T3比較，dP＜0.05。

2.3 兩組S100B、NGF、NSE 水平比較

T0、T1時間點，兩組血清S100B、NGF、NSE水平比較無顯著差異（P＞0.05）；T2、T3、T4時間點，觀察組血清S100B、NGF、NSE 水平顯著低于對照組（P＜0.05）；T2、T3、T4時間點，兩組血清S100B、NGF、NSE 水平均逐漸升高，差異均具有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組不同時間點S100B、NGF、NSE水平比較（，n=61）

表3 兩組不同時間點S100B、NGF、NSE水平比較（，n=61）

注：與T0比較，aP＜0.05；與T1比較，bP＜0.05；與T2比較，cP＜0.05；與T3比較，dP＜0.05。

2.4 兩組術前血清炎癥因子與S100B、NGF、NSE水平的相關性分析

122 例患者術前血清IL-6、TNF-α 水平分別為（60.33±11.46）ng/mL、（89.27±15.33）ng/mL，血清S100B、NGF、NSE 水平分別為（0.46±0.12）μg/L、（263.02±34.47）pg/mL 和（10.31±1.06）μg/L，相關性分析結果顯示，IL-6、TNF-α 與S100B、NGF、NSE 均呈現顯著正相關性，差異均具有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 血清IL-6、TNF-α與S100B、NGF、NSE水平相關性分析（n=122）

2.5 兩組不良反應比較

對照組不良反應發生率為21.31%，觀察組不良反應發生率為6.56%，組間比較差異顯著（P=0.019），見表5。

3 討論

截癱、肺部感染、泌尿功能障礙等均是胸腰椎骨折伴脊髓損傷患者術后常見的并發癥，脊柱骨折術后致殘率較高［12,13］。此外，因脊柱手術具有創傷大、出血多、手術時間長等特點，患者可出現創傷后應激反應，該應激反應是患者圍手術期較為重要的生理改變過程之一［14-16］。TNF-α、IL-6 屬于常見的促炎因子，在機體遭受創傷后可急速升高并觸發炎癥反應，進一步通過NF-κB、JAK/STAT等多種途徑誘導其他炎癥因子如IL-17、IL-33 等大量釋放，從而形成炎癥瀑布，最終加劇機體免疫損傷進程［17-20］。研究發現，脊柱骨折合并脊髓損傷患者血清中TNF-α、IL-6 水平常常顯著升高，而TNF-α、IL-6 與脊髓損傷的病理過程及不良預后顯著相關［21,22］。TNF-α可通過NF-κB 途徑募集中性粒細胞的聚集，從而加重脊髓少突膠質細胞的炎性死亡［23］；另一方面，阿達木單抗作為一種抗TNF-α制劑，能顯著降低脊髓損傷兔模型的脊髓組織中丙二醛含量［24］，而丙二醛水平與脊髓損傷患者神經功能缺損等有關［25］，提示TNF-α可能參與了脊髓損傷患者術后神經功能相關后遺癥的發病機制。Akgun B等［26］發現，當鞘內注射咖啡酸苯乙酯后，能顯著降低脊髓損傷小鼠模型血清中IL-6 的表達水平，同時發現IL-6 與小鼠脊髓出血和水腫等發病機制有關。此外，Chen SX 等［27］證實，IL-6 上調后通過增加CALP2 表達和誘導小膠質細胞異常激活，從而與脊髓損傷后的神經病理性疼痛有關。因此，筆者認為，降低IL-6、TNF-α兩種炎癥因子水平對促進脊髓神經功能恢復具有至關重要的意義。

表5 兩組不良反應比較（n=61） 例（%）

NGF、NSE、S100B 在脊髓損傷后患者的血清中顯著升高，可反映脊髓損傷的嚴重程度。本研究發現，與術前相比，在48 h 時脊柱骨折合并脊髓損傷患者血清中炎癥因子IL-6、TNF-α水平及S100B、NGF、NSE 水平均顯著升高，同時筆者采用相關性分析證實，IL-6、TNF-α與S100B、NGF、NSE 均呈現顯著正相關性，提示血清炎癥因子水平可能與脊髓損傷有關。DXM 屬于一種α2腎上腺素能受體激動劑，與α2和α1腎上腺素受體結合比為1 620∶1［11］，臨床研究證實，其對多臟器如腎臟、心臟的保護作用與其顯著的抗炎作用有關［28,29］，但近年來研究逐漸發現，DXM 對脊髓也具有一定的保護作用［30-32］，但國內目前關于其相關性的研究報道較少。本研究結果顯示，術后24 h、48 h，觀察組患者血清IL-6、TNF-α、S100B、NGF 和NSE水平均顯著低于對照組，說明DXM 除具有抗炎作用外，在一定程度上還對脊髓具有保護作用。在機制上，Rong 等［30］證實，DXM 對脊髓的保護作用與抑制Toll 樣受體4（TLR4）的過度表達有關；Sun Z 等［31］同樣證實，DXM 能通過抑制TLR4/NF-κB信號通路的活化，從而抑制促炎因子IL-1β 的表達，從而減輕炎癥反應，同時發現對小膠質細胞的活化也具有一定抑制作用。脊髓損傷后小膠質細胞向損傷部位活化，產生炎癥反應。He 等［32］證實，DXM通過MAPK 通路誘導小膠質細胞趨向M2 發展，從而產生抗炎作用。此外，DXM 也能抗氧化應激反應［33］和脊髓損傷細胞的凋亡［31］，從而發揮其顯著的保護作用。

麻醉藥物易導致不良反應的發生，減輕不良反應發生率對促進患者術后恢復具有重要意義。本研究結果顯示，術后48 h 內兩組患者出現的不良反應主要為頭痛、胃腸道反應、呼吸抑制、尿潴留、皮疹和畏寒等，給予對癥處理后均得到緩解，且觀察組患者總不良反應發生率顯著低于對照組（P=0.019），提示DXM 能有效降低患者術后不良反應發生率，有助于病人的術后恢復。

綜上所述，DXM 具有顯著的抗炎和保護脊髓作用，且安全性較高。本研究的局限性在于納入患者人數較少，仍需要大樣本量的實驗結果驗證筆者的結論。此外，DXM 對脊髓的保護機制還有待進一步研究。