新冠肺炎中藥臨床研究的倫理審查挑戰*

何勝榮 周吉銀

截止到2020年4月24日，新冠肺炎(Coronavirus Disease 2019,COVID-19)疫情造成超過260萬人感染和18萬人死亡。COVID-19屬于中醫“疫病”范疇，是由外感疫癘邪氣引起的、傳播速度快的一種傳染病。COVID-19疫情的防治過程中，中醫藥在防治初期便得到國家政府部門及相關領域專家的高度認可?！缎滦凸跔畈《靖腥镜姆窝自\療方案》試行第三版至第七版中，中醫治療方案比例顯著增加，既有辨證論治內容，又推薦相應的中藥方劑。中醫藥全程參與患者救治，在各地積極實施COVID-19中醫診療方案。疫情期間，開展中藥臨床研究是解決COVID-19無特效療法的有效途徑之一。雖臨床研究窗口期短、時間緊迫，應仍以臨床救治和疫情防控為首要任務。截至2020年3月9日，中國臨床試驗注冊中心平臺注冊的中藥臨床試驗有106項，其中中藥證候相關的臨床研究僅9項。雖中藥臨床研究存在諸多難點，為確保COVID-19中藥臨床研究受試者的權益，根據中藥特點，開展及時有效的倫理審查尤為重要。

1 中藥臨床研究的難點

中醫是一門以整體原則、辨證論治為主要特征的傳統實踐醫學，對人體、疾病的認識和干預措施上均有別于西醫[1]。中藥常由有效的經驗治療上升為標準治療。中藥方劑從臨床實踐到動物實驗再到臨床驗證，不同于西藥的從根據病理機制篩選藥物到細胞和動物實驗再到臨床驗證的研發順序，可見中藥從“臨床到臨床”的研發模式具有顯著優勢。隨著中藥的發展，越來越多的中藥項目進入臨床研究。中藥臨床研究需在干預措施和結局指標上突顯中藥療效特點和優勢。中藥臨床研究常存在結合中醫證候設計的研究方案，評價指標、中藥方劑質量控制、對照組選擇等臨床研究涉及的關鍵性難題。中藥治療使用的中藥及其方劑，具有成分復雜和作用靶點多的特色，科學設計研究方案以驗證中藥成分、作用靶點和機制是其臨床研究成功的關鍵。

1.1 整體原則和辨證論治

中醫基礎理論包括“天人合一”和“辨證論治”。相對中醫的“病”，“證”是一個基本的、特定的概念。“病”是一個過程，存在不同發展階段，各階段的特點不同，認識和總結“病”的不同發展階段的特殊性即為“證”?！氨孀C論治”是先認識“病”所處的階段、分辨“病”的“證”，制定相應治療方法?！氨孀C”和“論治”是一個整體，緊密相連。為確保受試者的證候與臨床研究適用的證候相一致，不僅要辨病，而且要辨證。中藥臨床研究常存在偏離中醫基本理論的現象，將西醫診斷治療等同于中醫“辨證論治”，將西醫的“病”等同于中醫的“證”。

中醫理論講求“異病同治、同病異治”，即不同病若病機相同即同證，則治療相同，某病所處不同階段即證不同，則治療不同。要求明確規定中藥臨床研究的研究目的和評價目標，對證、對病或對某病的證。經典方劑的研發主要符合“異病同治”。僅針對病或病證結合的評價均不符合“辨證論治”。臨床研究的主要評價目標是驗證中藥方劑的功能主治。中藥方劑功能常用中醫術語描述，其主治共存中醫證候和西醫疾病名，屬于中西醫混雜的不準確表述，無法明確其評價目標。中藥方劑功能應與適應證相一致，若超功能使用易引發較大安全風險。中藥方劑治療所對應的證候包括中藥組方、配伍依據，針刺治療所對應的證候包括針刺、艾灸選穴依據。從中醫藥整體原則把握“理法方藥”的內在邏輯關系，中藥與針、灸、拔罐的協同性或拮抗性，中藥與西藥的協同性或拮抗性，以確保受試者安全。

1.2 研究方案設計

高質量的臨床研究需優化研究設計，研究方案的可操作性是確保臨床研究成功的條件之一。經典方劑驗證和中藥復雜成分的研究只能采用現代循證醫學的隨機對照研究，不可采用個體化特點的“辨證論治”方案。辨證論治是中醫“標準治療”，只要辨證用藥準確，才能確保是“有效治療”，這并非現代醫學的“標準治療”。

中藥臨床研究方案采用西醫病名是絕大多數中藥方劑的首選，要特別注重西醫病名的證和適應證的選擇，這將直接影響研究結果。經典方劑和臨床經驗方劑的研發，其研究方案設計所確定的證和適應證已固定，主要涉及對疾病和辨證的認識。自主研發方劑的組成和適應病證，主要依據《中華人民共和國藥典》每味中藥的闡述，《中藥新藥臨床研究指導原則》《中醫病證診斷療效標準》和歷版統編教材中的證分類。行業標準也無法全面、客觀、準確地反映某疾病的辨證[2]。中藥臨床研究的治療適用證候與受試者證候不對應，將增加受試者風險。

1.3 療效評價指標

應設置合理的療效評價指標，選用的評價指標應具有代表性和可行性。在中醫基礎理論指導下，中醫診療實踐的療效觀察多采用定性指標，以患者主觀感受為主，如獨具特色的舌診、脈診尚無統一的定量評價指標，這與臨床研究的療效評價應以定量評價指標為主存在不可調和的矛盾。設計研究方案時，需結合具體情況，可采用半定量化的療效評價措施。

中藥臨床研究的療效評價指標有其獨特性。除了實驗室的疾病療效指標外，仍存在定性評價指標，如生存質量、證候改善等證候療效評價。此類定性指標能否作為主要療效指標，如何分別評價證候療效和疾病療效，如何看待這兩種療效評估的差異，是中藥臨床研究必須面對和積極探索加以解決的難點。

1.4 中藥方劑的質量控制

中藥方劑的成分常不明，不利于研究方案中劑量的確定和對照組的選擇。傳統中藥方劑以水煎液為主，也有酒制和制霜。臨床研究常用提取的中藥方劑成分，與傳統方式比，僅保留方劑中部分成分。現代中藥制劑能否等同于傳統意義的中藥方劑，特別是其功能和主治，能否沿用原辨證論治；尤其是單味中藥的有效成分或有效部位的藥物，是否需限定其臨床研究的辨證論治及限定的依據？這些問題仍需進一步明確。

1.5 中藥方劑的安全性

應提供全面的古代醫家有關的臨床實踐記載和國內外臨床實踐的有效性、安全性等文獻資料，用于評估其安全性。需驗證中藥方劑的安全性，特別是毒性不明中藥及其方劑，以便準確評估其風險受益比，制定風險控制預案以保障受試者安全。具有長期臨床實踐基礎的經典方劑和經驗方劑，其臨床研究需前期動物研究結果，什么情況下可減免動物研究，應有明確規定。對于有毒中藥及其方劑，在安全劑量范圍內服用，通過嚴格限制可使用患者的適應證以確保安全，能有效治療某些疾病。大多數中藥的毒性不明，常缺乏Ⅰ期臨床試驗的生物利用度和藥代動力學研究結果。長期服用中藥方劑易導致不良反應，要求臨床前的毒理學研究能支持療程設計或更長時間，如非處方中藥方劑的實際服用時間常超療程。傳統中藥方劑以口服為主，已有臨床實踐經驗大多基于此。中藥注射液屬于中藥的新型制劑，劑量難以把握，需關注其臨床研究的安全性問題。

1.6 風險與受益

中藥臨床研究雖有長期臨床實踐的基礎，并不意味著受試者無風險。大多中藥的有效成分、作用機制、藥代動力學、不良反應均未明確，給風險和受益評估帶來困難。若發生嚴重不良事件，也因中藥復雜成分而難以判斷與不良事件的關系。要注意中藥協同西藥治療時的“減毒增效”作用，即減少西藥的不良反應、延長患者生存期和提高生活質量。既要避免倫理委員會非中醫藥專業委員夸大風險，也要避免中醫藥專業委員容易忽略中藥不良反應少的盲點。如果需要使用安慰劑對照，需充分評估風險受益比[3]。

2 COVID-19中藥臨床研究的倫理審查要點

中藥臨床研究有其特色，如中醫理論和中藥方劑療法，也有研究方案設計、療效評價指標、風險受益評估等難點。需要考慮到COVID-19疫情下沒有充足的時間保證完成標準的倫理審查，倫理委員會要為研究者提供比一般臨床研究更多的支持。因此，COVID-19中藥臨床研究的倫理審查，在遵守國際和國內的倫理準則前提下，既要重點考慮中藥的自身優勢和特點，如理論基礎和臨床實踐，也要結合COVID-19的特殊性[4-5]。

2.1 整體原則

整體觀念是中醫藥的本質特征。中醫藥經過長期發展形成了疫病辨證體系：六經辨證、衛氣營血辨證以及三焦辨證，并以此為基礎建立了中醫傳染病診療體系[6]。尤其要重視臨床經驗，包括有效性和直接相關的不良反應。要特別注意整體評價中藥的有效性和安全性，即從整體原則思考有效性的依據和不良反應的原因。為落實整體原則，要審查中藥方劑的方證相應性、方劑配伍的組方原則和整體性、安全性、超說明書使用等問題[7]。中藥臨床研究堅持整體原則，才能真正維護受試者安全。中藥臨床研究屬于治法范疇，治法必須正確認識疾病所處階段的“證”為前提，方可“對證”之后的“下藥”。

2.2 辨證論治

傳染病防治過程中，辨證論治發揮了重要作用。辨證論治是分辨患者不同體質、所患疾病的不同病機，因人、因時、因地，采用相應的方法治療?！缎滦凸跔畈《靖腥镜姆窝自\療方案》試行第三版至第七版中，一直貫徹辨證論治的用方理念。中醫方案也在臨床實踐中不斷完善，形成了最新第七版中醫方案：輕型寒濕郁肺證、濕熱蘊肺證，普通型濕毒郁肺證、寒濕阻肺證，重型疫毒閉肺證、氣營兩燔證，危重型內閉外脫證[8]。

辨證論治是中醫藥診療疾病的基本理論、原則和方法，是中藥臨床研究倫理審查的難點和重點，也是有別于西醫的一個顯著特點[9]。審查中藥臨床研究的辨證論治，需重視其理法方藥的內在邏輯性，即重在考察其是否符合中醫藥理念和規律，是否會對不適宜的證候人群造成傷害。要堅持證候標準，既往中藥臨床應用的證候應與臨床研究受試者的證候相一致。

2.3 臨床基礎

中藥方劑優勢之一是臨床研究前的大量臨床實踐經驗。COVID-19中藥臨床研究應充分利用長期的中藥治療疫病經驗，考慮中藥方劑質量的一致性。中藥傳統經驗和實踐可作為臨床研究的重要依據。倫理委員會應充分考慮臨床實踐經驗和安全性信息，結合前期細胞和動物水平的COVID-19研究結果，審查其科學性[10]。中藥臨床研究的臨床基礎，只在一定程度上提供了安全性和有效性的證明，并不能替代、簡化對中藥臨床研究的安全性、有效性的驗證，其安全性和有效性是必要且重要的。還應納入其臨床基礎的循證醫學評價。

2.4 研究方案

中藥治療COVID-19分早期、進展期、危重期和恢復期，恢復期是中藥治療的獨有階段。研究方案應基于研究目的設計，依據其應用背景和立題依據，避免重復研究。研究設計應貫徹中醫整體觀念、辨證論治原則，體現中醫思維，研究依據的完整的理、法、方、藥邏輯鏈，納入標準應詳細限定中醫證型。要明確臨床應用中不良反應的有無、性質和頻率，研究方案中受試者的合并用藥限制應合理。應詳細明確知情同意的方式和過程，包括誰負責知情同意和簽署知情同意書，特別是危重患者的知情同意，也要明確受試者的補償和賠償。

2.4.1 研究設計方法

應盡量采用隨機對照的雙盲評價以增加臨床研究質量。鑒于COVID-19仍無特效中藥，COVID-19輕癥型(輕型、普通型)患者自愈率較高，納入輕癥型患者的臨床研究，采用中藥方劑治療與安慰劑/常規治療進行隨機對照設計[11]。對于COVID-19重癥型(重型、危重型)患者，在常規支持治療基礎上加載中藥方劑與常規治療的隨機對照設計；重癥型患者死亡率較高時，為使受試者盡早受益，可不采用隨機對照設計，可選擇常規支持治療基礎上加載中藥方劑的單臂設計，比較兩組患者的死亡率。傳染病法定疫情報告制度使報告數據較完整和高質量，可考慮真實世界研究，但所需樣本量大和研究質量高。COVID-19疫情緊急，可適當通過降低“把握度”以減少臨床研究所需樣本量。COVID-19患者有很特殊的留觀救治規定，其脫落率相對較低，也有助于減少樣本量。

2.4.2 療效評價指標

主要療效結局指標數量不可多于2個，應有臨床價值和能回答臨床研究的主要問題。COVID-19輕癥型患者，應以降低重癥發生率及緩解癥狀為主要療效指標。重癥型患者，應以降低死亡率為主要療效指標?？筛鶕枰x擇血氧飽和度、住院天數、核酸轉陰率、C反應蛋白、生活質量評分、衛生經濟學指標等次要療效指標，從不同維度評價中藥可能具有的治療意義。

2.4.3 用量用法

對于COVID-19輕癥型患者，可推薦顆粒劑、片劑、口服液等口服制劑；對重癥型患者，結合臨床救治實際給藥情況，推薦注射劑等非口服制劑。臨床研究超適應證中藥制劑的給藥方法不超過現有藥品說明書的用法用量，超劑量使用需指定嚴密監控措施確保受試者安全。根據病情轉歸設置合理干預療程，并明確評價、隨訪時間節點，有助于研究實施和結果評價。

2.4.4 統一培訓研究者

COVID-19疫情下難以現場培訓研究者，為嚴格控制臨床研究質量，應建立各項指標觀測和質量控制標準操作規程，在臨床研究正式啟動前，可線上培訓研究者。確保不同研究者正確理解和執行研究方案的操作細節，保證研究者內部執行研究方案的一致性和可靠性，也有助于提高受試者的依從性。研究者穿著隔離服，日常簡單的問診、望舌、切脈，包括填寫病例報告表等操作都會遇到很大困難。病例報告表不應過于復雜，且以電子數據采集系統為主，以避免研究者現場填寫數據引發交叉感染。

2.5 風險受益評估

COVID-19的恐懼和絕望氣氛可能導致倫理委員和潛在的受試者難以對研究的風險和受益進行客觀評估。確保受試者的風險在可能范圍內最小化，其已知/可能風險相對于已知/可能受益應是合理的；其預期風險受益比應至少與已有替代療法的風險受益比相當。重癥型患者的多組織器官功能異常，對其評價治療藥物的安全性較困難，需結合病情綜合判斷，組間不良事件類別及其發生率的比較有助于判斷其安全性。必要時建立數據與安全監察委員會，定期評價以保證臨床研究的安全性和有效性。

2.6 跟蹤審查

COVID-19的流行病學特征、病理機制等隨疫情發展而不斷被認識，可獲得輕癥型自愈率、輕癥型轉重癥型發生率、重癥型死亡率等關鍵性數據。隨著疾病診斷標準和國家診療方案的變化，應及時修改研究方案的納入標準、排除標準及評價指標等，需及時提交資料開展修正案審查。根據COVID-19中藥臨床研究的實際情況，建議半個月或每個月遞交研究進展報告，并應按要求及時遞交嚴重不良事件報告。通過跟蹤審查，定期評估風險和受益，若發現中藥無效或存在重大安全性風險，倫理委員會有權責令修改研究方案、暫停或終止臨床研究，以保護受試者安全。

2.7 知情同意

COVID-19疫情下，除了恐懼和絕望心理的影響之外，受試者處于隔離區域等因素也可能會影響研究者獲取受試者的知情同意。包括研究者由于醫療資源的緊張，難以與隔離患者充分溝通，取得知情同意；可能被隔離或已被隔離的潛在受試者，與其法定代理人失去聯系，無法拒絕參與臨床研究的邀請，例如疫情后產生的孤兒和未成年人。疫情期間一線醫務人員在穿戴全套防護裝備的情況下，應確保完成知情同意過程。知情同意書不可過于復雜，應通俗易懂。簽字后知情同意書的消毒處理和保管環節需要明確具體流程?？刹捎秒娫?、視頻等遠程方式獲得知情同意，也可采用電子簽名，要在研究方案中明確具體操作步驟，告知內容應與知情同意書一致，詳細記錄告知內容，保留視頻音頻文件、溝通交流內容截圖等知情告知和電子簽名的文件證明[12]。

2.8 隱私保護

受試者資料包括姓名、地址、診斷、家族史等未經授權而外泄，會使COVID-19受試者面臨被污名化、歧視等重大風險。研究方案應明確如何保障受試者個人信息的私密性，規定研究主管部門、倫理委員會可按規定查閱受試者的病歷記錄、生物學標本等個人信息；采取確保數據安全的數據去標識等措施，確保研究結果的發布和發表會對受試者個人信息保密[13]。通過臨床監測活動所產生的信息在披露時，如果與最初收集此類信息的目的不一致，則不允許披露。以研究為目的，使用和共享監測數據，須獲得倫理委員會的批準。

3 結語

高質量的中藥臨床研究對有效防控COVID-19疫情、確保公眾生命健康和安全有重大意義。中藥臨床研究中常存在重視“病”輕視“證”的問題，研究方案常出現將西醫甚至中醫的某病與中醫的某證對等。中藥臨床研究須確?！皩ψC”原則，將直接影響受試者的權益。中藥臨床研究雖有顯著臨床實踐效果、中醫理論依據和辨證論治方法，也給倫理審查帶來諸多挑戰。審查中藥臨床研究方案時，既要堅持臨床研究的共性方法，又應結合中藥臨床實踐效果和理論特點。應明確中藥臨床實踐所依據的中醫理論和方法，臨床實踐的時間跨度，所治療的病、證，在臨床實踐的安全性和有效性信息。要審查中藥方劑的對證性，治法得當性和組方配伍科學性，即要先審“方”是否符合“法”，再審方劑的君、臣、佐、使關系。COVID-19輕癥型和重癥型患者的臨床結局不同，需確定中藥針對的分型和證，由此制定詳細的納入和排除標準，選擇主要療效指標以確定更合理的治療方案。審查其療效指標時，單獨使用定量的客觀指標或是結合定性的證候療效評價指標。應全面告知受試者，解釋并確保其充分理解研究相關的治療方法和機理，保障受試者權益。