系統論解析β細胞去分化對2型糖尿病的發病機制影響*

賀 瓊 王永樂 陳成龍 鄧 蕊

2019版國際糖尿病聯盟(International Diabetes Fedration,IDF)全球糖尿病地圖顯示中國糖尿病患者人數為1.16億[1]，居全球各個國家地區之首，其中2型糖尿病患者占比大于90%[2]，高達1.04億以上。2型糖尿病多在中年發病，因高脂飲食、作息不規律等不良生活方式誘導起病。隨著年齡增加，胰島β細胞功能缺失及胰島素抵抗增加是2型糖尿病發病的主要原因，前者是2型糖尿病發病的中心環節，因為胰島β細胞分泌的胰島素是人體內唯一具有降糖作用的激素，對維持體內血糖穩定發揮至關重要的作用。長期以來公認的細胞衰老理論將胰島β細胞凋亡視作其分泌功能缺失的原因。與之相反，2017年提出的去分化理論則認為胰島β細胞返祖退化回干細胞幼稚狀態，才導致細胞喪失了分泌胰島素的專項功能。全新的去分化理論推翻了遵循多年的信條，讓研究人員重新回歸到對生命本質的思考，站在哲學的基點上審視生命科學的自然規律，選擇科學的自然哲學思想指引疾病治療手段和新藥研發方向，盡可能保障糖尿病患者治療的安全性和有效性，守護每一個糖尿病家庭的福祉。

1 胰島β細胞凋亡理論是2型糖尿病經典發病機制

1.1 胰島β細胞凋亡理論

2型糖尿病發病的經典機制是胰島β細胞功能衰竭，走向凋亡。胰島素分泌缺陷導致體內唯一一種具有降低血糖作用的激素含量大大減少，無法代償攝食后增高的血糖水平[3]，體內長期糖毒性環境持續損害患者的胰腺、心臟、肝臟、血管等器官，最終表現為糖尿病。

1.2 胰島β細胞凋亡理論中的機械論哲學思想

隨著糖尿病發病機制的深入研究，胰島β細胞凋亡理論表現出其局限性，因為它僅以一種機械、封閉、線性的觀點將胰島β細胞的生命周期理解為從生到老再到死的單向過程，而忽略了外界信息對細胞生命活動的影響。機械論主張將復雜問題分解為細微部分研究，如將一部機器細分為電路和軸承等零部件進行獨立研究，否認了不同要素之間存在相互作用。機械論適用于對簡單結構進行分解剖析，但生物學是涉及多層次交織的復雜問題，生命系統的維持發展與外界環境的物質能量交換密不可分。胰島β細胞凋亡理論孤立片面地看待生命系統，這樣一種基于機械論的認識是不合理的。

2 胰島β細胞去分化理論是2型糖尿病發病機制的最新進展

2.1 細胞分化與去分化概念

細胞分化(cell differentiation)是指同一來源的細胞通過基因組在時間和空間上的選擇性表達，產生不同的細胞類群，發揮各自獨特生理功能的過程。一般情況下，細胞分化過程是不可逆的。然而，在某些條件下，已經分化了的細胞不具備絕對穩定性，其基因表達模式也可以發生可逆性變化，喪失特有的結構功能又回到其未分化狀態，這一過程稱為細胞去分化(cell dedifferentiation)。具體到胰島β細胞，分化過程代表多能干細胞經過基因選擇性表達產生能夠分泌胰島素的胰島β細胞亞群。反之，已經分化或部分分化的胰島β細胞退去成熟細胞的特性，反向回歸到原始細胞，導致部分或全部喪失胰島素分泌功能稱為胰島β細胞去分化[4]。

2.2 胰島β細胞去分化理論起源與進展

2004年首次在體外培養的人胰島β細胞中觀察到去分化現象[5]，2017年加拿大的Domenico Accili教授[6]進一步證實了胰島β細胞去分化理論的可靠性，并被授予了糖尿病研究領域最高獎項Banting獎，該理論完全顛覆了人們對糖尿病發病機制的固有認知，可能將從本質上改變糖尿病預防和治療對策，因此引起糖尿病基礎和臨床研究領域的高度重視。目前認為，細胞應激、叉形頭轉錄因子1(forkhead box 01,Fox01)缺乏、脂毒性等是導致胰島β細胞去分化的可能原因，在體內高糖環境下，β細胞去分化可能是一種自發性保護適應機制，通過改變自身功能以防止損傷，躲避死亡結局。基于此，預防β細胞發生去分化，或促進去分化細胞再分化為β細胞是恢復功能性β細胞數量的關鍵。現有研究表明腸促胰素與鈉-葡萄糖協同轉運蛋白(sodium-dependent glucose transporters 2,SGLT2)的聯合使用可能對穩定β細胞表型發揮有益作用[7]。β細胞去分化理論為預防和治療2型糖尿病提供了新的思路，但由于理論提出時間較短，其對2型糖尿病的發病機制和治療對策的指導意義還有待進一步挖掘。

2.3 胰島β細胞去分化理論與凋亡理論的異同

胰島β細胞去分化理論與凋亡理論大相徑庭，認為β細胞分泌功能逐漸喪失的原因不是從成熟走向衰老，而是細胞從成熟退化為初始幼稚狀態。兩種觀點的差異根源在于哲學出發點不同，與凋亡理論相比，去分化理論承認生命走向的可逆趨勢，也就肯定了細胞本身就是一個與眾多環境因素進行交互作用的開放系統，生命過程是動態變化的，其變化方向取決于整個開放系統干擾因素的總體表現。在存在差異的同時，兩種觀點卻均承認β細胞的功能是糖尿病發病機制的核心。在β細胞的生命周期中，分化環節決定了細胞功能的初始定位以及未來可能的發展方向，從根本上定義了β細胞在體內發揮的角色和作用。

3 胰島β細胞去分化理論的耗散結構理論解析

3.1 耗散結構理論的起源和主要觀點

二戰前后科學技術飛速發展，現實生活中面對的不再是簡單的單因素問題，而需要解決航天學、生物學這類涵蓋統計學、自然科學、社會心理學等多因素的復雜問題，科學思維的基本方向就轉向了系統觀點，一般系統論應運而生[8]1-3。繼美籍奧地利生物學家貝塔朗菲提出一般系統論之后，科學家們提出了耗散結構理論、超循環理論和廣義進化論等。

一般系統論認為生命系統是開放系統，且大到人體、小到細胞都是一個開放系統。系統內部各組分間、內部與外部各因素間都存在相互關聯[8]29-32,36。耗散結構理論是一般系統論中的核心觀點，它具體指開放系統的發展和物質能量交換朝向一種遠離平衡的非線性方向進行，整體向有序熵減趨勢發展，最終通過系統內部自組織現象實現的有序結構，這種有序結構就是耗散結構。耗散結構理論由美國科學院院士普里戈金提出，描述了開放系統從無序走向有序狀態必須滿足三個條件：(1)系統處于開放狀態；(2)系統遠離平衡態并不斷與外界產生物質能量交換；(3)系統內各因素在非線性條件下發生漲落作用[9]。

3.2 從耗散結構理論理解胰島β細胞的去分化過程

3.2.1 胰島β細胞在人體內的正常生理作用

胰腺是人體中兼具內分泌和外分泌功能的消化器官。內分泌功能通過胰島分泌胰島素、胰高血糖素實現血糖水平的靈活調節，胰腺還能產生多種消化酶，通過胰管匯入腸道參與食物的消化吸收過程，此為胰腺的外分泌功能。胰島組織中的β細胞約占胰島細胞總數的50%，它分泌的胰島素是體內唯一一種具有降低血糖作用的激素物質。長期處于高糖高脂飲食的人群，一旦胰島β細胞分泌胰島素的功能受損，體內的胰高血糖素、甲狀腺激素、生長激素等多種具有升血糖作用的激素即展現出優勢作用，血糖穩態被打破，體液中的葡萄糖含量高于正常水平，表現為2型糖尿病。

3.2.2 功能正常的胰島β細胞是一個耗散結構

人體內正常的胰島β細胞滿足耗散結構的開放系統、物質能量交換、各組分非線性波動的三要素。正常情況下胰島β細胞釋放胰島素的過程為：細胞外液中葡萄糖濃度增加，三羧酸循環增強，ATP含量增加，細胞膜上的ATP敏感鉀離子通道關閉，細胞出現去極化。進而電壓依賴性鈣離子通道開放，細胞內鈣離子濃度上升，促進含有胰島素的囊泡通過胞吐作用釋放到細胞外液中[10-11]。

上述過程得以正常實現就說明胰島β細胞是一個耗散結構。首先β細胞自身是一個開放系統，與其周圍的環境在不斷地產生相互作用。細胞的生存環境是細胞外液，體液中的多種離子如K+、Ca+含量變化通過影響動作電位幅度促進胰島素的分泌功能，胰島素與靶細胞結合進而調節人體血糖水平。此外胰島β細胞的細胞膜為磷脂雙分子層結構，根據分子量的不同，K+和Ca+通過被動擴散、主動運輸，胰島素通過胞吐實現細胞內外的物質交換，同時伴隨著以ATP為載體的能量傳遞。物質和能量交換的結果就是胰島β細胞內部離子、蛋白質等各組分間在非線性條件下發生漲落。

3.2.3 胰島β細胞去分化是偏離耗散結構的墑增過程

當細胞從具備成熟分泌功能的分化細胞退化回幼稚狀態時，原始細胞與外界信息能量的交流減少，系統趨向封閉的墑增模型。生命有機體通過自發產生或者輸入具有高度自由能的復雜分子以避免熵增，維持有序的耗散結構和自身穩定狀態[8,12]。而這種有序結構在外界刺激因素的作用下會因持續的正熵引入或負熵產生的減少遭到破壞。以胰島β細胞為例，紊亂的代謝過程和異常的基因調控均會產生細胞毒性物質，如晚期糖基化終末產物等，這類正熵性質的代謝廢物持續堆積，同時由于細胞功能受損，負熵性質的營養物質無法被細胞分解利用。正熵增加，而負熵減少，細胞趨向熵值的紊亂狀態，所以逐漸喪失特有的胰島素分泌功能，退回到為未分化干細胞狀態。

胰島β細胞相關基因的表達改變是正熵增加的主要來源。近年來相關研究證實FoxO1轉錄因子在調節胰島β細胞去分化的過程中起到關鍵作用。已有實驗表明，在體細胞FoxO1轉錄因子缺失的小鼠體內，可以觀察到胰島β細胞的祖細胞及多能性標志物上調[4]。此外，DNA甲基化、非編碼RNA、組蛋白修飾等發生異常均會引起β細胞代謝的紊亂，引起異常炎癥因子的激活，加劇熵增的進程[13]。一些與胰島素原折疊相關的基因發生突變，會使大量錯誤折疊的胰島素原堆積在內質網，激活未折疊蛋白反應,并影響正常胰島素的胞內轉運[14]。正常β細胞內不存在因基因改變而形成的異種物質，這些物質的出現是系統正熵的來源，當正熵物質含量的增加超出系統所能承載的限度時，細胞耗散結構被破壞，進而向病理方向進展。

正常情況下β細胞產生的帶有正熵屬性的代謝廢物，如自由基、醛類物質等會被胞內的還原酶體系清除，因此還原酶是細胞內的負熵來源。在持續的強氧化應激刺激下，極易引起還原酶體系功能失調。研究證實在高脂高糖飼養的恒河猴模型中觀察到還原酶活性下降和胰島β細胞的去分化現象[15]。說明負熵物質減少也能打破β細胞的原有耗散結構，出現細胞去分化現象。

4 胰島β細胞去分化理論的信息流動理論解析

一般系統論的分支信息流動理論指出信息流與能量流相伴而行。生命有機體之所以能夠維持自身的穩定，是因為在一個開放系統中存在信息流動過程，包括信息輸入、處理和輸出三個環節。輸出信號通過正向調節或反向調節輸入信號，進而維持整個動態系統遠離平衡的穩態。如果上述三個環節維持在非線性穩定狀態，胰島β細胞則通過正常分化過程產生胰島素，調控體內血糖穩態。相反，若三個環節中任何一個環節出現差錯，胰島β細胞則出現去分化，喪失分泌胰島素功能，引發糖尿病。

4.1 信息輸入環節異常是胰島β細胞去分化發生的誘因

輸入環節是開放系統信號流動的起始環節，一定程度上決定了信息處理和輸出環節能否依次進行，在起始處就引入錯誤的信號源，將嚴重影響下游信號流通環節的正常運轉。由于長期飲食結構不合理，體內出現高糖高脂環境，當含糖量和含脂量超出細胞所能承受的閾值，將會誘導細胞產生應激反應、擾亂細胞周期，進而觸發去分化現象，細胞從生理狀態向病理狀態轉變。

4.2 信息處理環節紊亂直接引發胰島β細胞去分化

細胞的轉錄、翻譯以及相關信號通路的調控均是信息處理過程。FoxO1轉錄因子承接外界刺激與胰島β細胞去分化的中間環節。研究證實，FoxO1和FoxA1/2轉錄因子通過與特異的DNA序列結合，調節胰島素相關基因的表達[16]。而高糖患者體內的β細胞FoxO1轉錄因子缺失，使轉錄、翻譯過程無法進行，開放系統信息處理環節受到阻滯，導致開放系統正常流通環節被打破，具有負熵屬性的細胞因子無法被表達并引入整個系統中，細胞整體熵值增加，向失衡病態方向發展。

4.3 信息輸出環節失調使胰島β細胞去分化的不良后果得以展現

胰島素無法正常分泌或分泌的量不足是最終導致糖尿病的信息輸出環節。胰島素缺失直接導致血糖調節失靈，開放系統的正反饋、負反饋功能也隨之喪失，加重了細胞偏離耗散結構的程度。眾多胰島β細胞先后發生去分化，體內血糖調節能力整體呈現下降趨勢，臨床診斷為2型糖尿病。

5 胰島β細胞去分化理論提供的可能治療方向

5.1 維持開放系統的低熵狀態

胰島β細胞具有開放系統的異因同果特性，即通過不同的途徑可以達到相同的狀態。對于胰島β細胞來說，經歷正常發育周期可以順利分泌胰島素，此外若在發育環節出現異常時引入外界治療手段，修正錯誤功能后，同樣能夠實現分泌胰島素的功能。基因編輯技術是一種近年來發展迅猛的應用于細胞層面的治療手段，當患者的胰島β細胞出現功能衰竭時，可以運用基因編輯技術剪切掉胰島β細胞株中編碼去分化功能的相關基因。由此可以從根源上消除胰島β細胞出現去分化的可能性，使細胞始終處于低熵狀態。將這種基因編輯后的胰島β細胞株植入患者體內，就可以有效防止2型糖尿病的出現。

5.2 調節信息流動

合理調節信息流通的三個環節是預防和治療2型糖尿病的可行方法。就信息輸入環節而言，健康的生活方式有助于維持細胞外液各種組分處于正常范圍內，為細胞創造了良好的生存環境以預防糖尿病；信息處理環節則涉及到眾多細胞因子和代謝酶，上述兩種物質含量的輕微改變即可引發細胞功能的顛覆性改變，因此這兩者均可以作為化學藥物研發的作用靶點；在信息輸出環節，加快代謝廢物的排出速率有助于避免重要細胞器受損；此外，為2型糖尿病患者皮下注射外源性胰島素，則直接補充了輸出產物的缺失，同樣可以維持信息輸出環節的正常流通。

6 結語

2型糖尿病病因經典機制指出胰島β細胞衰老和功能下降是疾病的中心環節，但從一般系統論的觀點出發，我們更認同用去分化理論詮釋2型糖尿病發病機制的合理性。當β細胞受到外界不良刺激超過自身調節能力時，細胞內正熵增加、負熵減少，返祖為未分化的狀態，喪失了產生胰島素的功能，最終出現2型糖尿病。基于此，疾病的治療思路應從排出正熵，引入負熵的角度出發，幫助受損細胞再次回到非線性穩態[17]。從一般系統論視角下解讀胰島β細胞去分化理論旨在為相關領域科研人員提供一種理解糖尿病發病機制的新思路，以期早日找到2型糖尿病的根治方法造福患者。