基于經典名方中藥復方顆粒劑的設計研究進展

李鑫,閆影,孫志偉,張文君

(哈爾濱商業大學藥學院,黑龍江 哈爾濱 150076)

經典名方療效確切、顯著，應用廣泛，但存在煎煮煩瑣、攜帶不便等諸多問題。為體現臨床應用優勢，同時適應時代發展的趨勢，中藥復方顆粒劑應運而生[1]。為保證中藥復方顆粒劑能充分發揮出經典名方原有臨床療效和安全性，本文從藥品基本屬性與要求出發，結合中藥復方新藥研發模式，探討中藥復方顆粒劑設計相關問題，促進中藥復方顆粒劑的臨床應用價值。

1 經典名方的概述

經典名方是指“目前仍廣泛應用、療效確切、具有明顯特色與優勢的清代及清代以前醫籍所記載的方劑，來源于古代經典名方的中藥復方制劑中?！睘榱送苿咏浀涿较蚯鞍l展，2018年4月13日，我國首次頒布了《古代經典名方目錄(第一批)》，目錄中100個經典名方出自漢代至清朝的37部中醫典籍，涵蓋方名、出處、處方、制法及用法[2]。而頒布的100首經典名方中湯劑和煮散占據較大比重，湯劑療效確切，但其煎服方法各異，口感欠佳、不易存儲，劑量沒有統一標準，阻礙了發展腳步。之所以將經典名方制成復方顆粒劑，除在《簡化注冊規定》中湯劑類處方可直接制成顆粒劑外，顆粒劑是最能維持原方的療效特點，又完美地將經典方劑轉換為快捷、簡單、方便的劑型[3]，解決湯劑帶來的弊端，改善了藥品的質量，增加了患者使用依從性。無論是2018年關黃母顆粒、金蓉顆粒新藥申請批準，還是到新冠狀肺炎推薦藥“清肺達原顆?！眴柺繹4]，都為復方顆粒劑的名聲大噪提供契機，也為經典名方二次開發提供了新的轉折點。

經典名方無論是從理、法、方、藥的統一方面，還是臨床驗證方面，均堪稱典范。其多成分、多靶點的作用方式，在慢性病、復雜性疾病的治療中，具有獨特優勢。Nature刊文中也曾指出多靶點藥物開發，在治療復雜性疾病中前景廣闊[5]。經典方“達原飲”作為新冠狀肺炎病毒(COVID-19)的用藥推薦[6]，采用臨證辨治策略，減輕細胞因子風暴、平衡免疫，以多成分，多靶點、多途徑產生協同作用，降低 COVID-19的潛在風險[7]。經典名方作為我國治療復雜性疾病的重大戰略資源，應擺在重要位置，特別是在面對尚無特效西藥治療的棘手疾病時，應充分發揮經典名方辨證論治的優勢，針對病因進行加減化裁，達到標本兼顧的治療目的。

2013年，在新藥創制科技專項中，已對黃芪桂枝五物湯、當歸六黃湯等 20 劑經典名方進行研究；2015年，又以8首經典名方為載體，開發“基于原方、高于原方”的創新中藥品種；2017年，“中藥經典名方開發”課題再次獲得新藥創制科技重大專項支持，基于中醫典籍的經典名方研發得到進一步深入推進；計劃2020年底完成芍藥甘草湯等8個經典名方的研發工作[8]。長期臨床實踐證明經典名方極具臨床價值，正成為中藥創新藥物研發的重要來源。

2 經典名方是復方顆粒劑設計的核心支撐

中藥復方顆粒劑是以中醫理論為指導原則，以傳統用藥為經驗，在經典名方的基礎上，在傳承與創新中使用的安全有效的制劑之一。根據處方組成、各成分的性質等特點，將現代技術與生產實際相結合。其制劑設計是以“傳統制備，現代質控”為基本思路，遵循傳統制備方法，建立規范的現代生產制備工藝，以整體質量屬性為核心，從其有效性與安全性出發，設計出質量均一、穩定、方便患者使用劑型[9]。在遵循原處方、原制法、原適應證的“三原”原則下進行顆粒劑的設計研究，既能將經典的方劑的品質發揚下去又能突出臨床應用優勢。如甘草人參止血顆粒劑和湯劑治療消化道出血的療效相當，湯劑改善癥候顯著，顆粒劑起效更快[10]。傳統麻黃湯與麻黃顆粒劑，針對小鼠祛痰止咳功效方面，兩組療效無明顯差異，但顆粒劑用藥方便[11]。中藥復方顆粒劑不僅保留了原方劑的經典特色，治療效果無差別，使用上更加方便。中藥復方顆粒機的設計為經典名方生命添加鮮活動力，有力地保障經典名方的健康持續發展。

3 中藥復方顆粒劑是經典名方的結晶

3.1 以中醫理論指導為基礎 經典名方作為傳統中醫藥的精華，是通過“理-法-方-藥”指導實踐，是“法隨證立、方從法出”的核心內涵。通過整體觀與辨證論治來指導君臣佐使的組方配伍。合理的方劑配伍，才能實現藥物的功效，提高臨床療效。對于中藥來講，單純套用化學藥物有效成分論是行不通的，如小柴胡湯事件的發生，就是與不按照傳統辨證施治而單純套用西醫用藥有關[12]。中藥復方顆粒劑作為新時代的中醫藥“代言人”，除了采用升降浮沉、君臣佐使、四氣五味的相形圖來指導臨床，還應采用化學成分群進行數字化分析，真正做到“數相結合法”，實現“傳承不泥古，創新不離宗”。

3.2 以臨床用藥經驗為向導 由于中藥復方成分復雜、工藝研究薄弱、評價方法的局限性，在中藥復方顆粒設計中，應以古人的臨床用藥經驗與挖掘古代文獻作為導向，打破傳統中藥研發過于片面地遵循化學藥研發模式，就顯得尤為重要。如金花清感顆粒的研發成功，是以古代臨床用藥經驗與現代科技方法相結合的時代碩果[13]。青蒿素的問世，也是對古籍記載的“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁”的考量與比較[14]。補中益氣加減湯的產生，是柴胡“升也，陰中之陽”的經驗導向[15]。所以以臨床用藥經驗為導向將進一步推動經典名方向前發展。

3.3 遵循質量源于設計的理念 “質量源于設計”(QbD)理念實質是質量設計、質量賦予、質量完善的過程[16]。傳統經典名方就體現著QbD的觀念，從中醫的辨證論治到遣方用藥的布局，從“取其地，采其時”的藥材選擇到加工炮制，煎煮熬制，無一不是QbD具體體現。在設計時要發揮出研究的主動性，體現出設計的科學性，建立全面質量保障系統[17]，確保藥品的質量是設計出來的，而不再單純地依靠檢驗。首先以復方顆粒劑的質量為設定目標，其次通過試驗手段找藥材-中間體-原料藥-顆粒劑之間相關的工藝參數的變化規律，確定影響產品質量的波動因素，建立這些因素關系，實現工藝過程的有效控制。在美顏舒氣方提取工藝中，將QbD理念引入其中，優化了美顏舒氣方顆粒劑的提取工藝過程，為其他研究奠定了基礎[18-19]。

3.4 保障制劑安全有效性 何首烏肝毒性事件的起源，龍膽瀉肝丸腎毒性的發生[20]，說明安全有效是復方制劑設計的基本原則。經典名方源于古代醫籍，隨著時代的進步，不同時期處方劑量衡量的標準以及藥味的組成會有所差異。如以甘草瀉心湯為例，西晉王叔和整理編制的《傷寒論》中無“人參”藥味，在宋代林億整理校注的《傷寒論》版本中該方原文有“人參”[21]。在以經典名方設計復方顆粒劑時，為確保復方顆粒劑安全有效性，需要對處方進行詳細考證，確定藥味組成，藥材基原與產地和用法制法等進行專項研究，嚴格遵照古代醫籍記載的制備和使用并與現代藥典相照應。保證“安全有效”性在各個環節的良好的傳遞[22]。注重臨床實踐性，配伍比例應與原方一致的觀念[23]。

3.5 整體質量評價 中藥復方是“多成分、多靶點、多效應”的有機整體。而西藥“找成分、測含量、訂下限”模式難以滿足中藥的要求。目前“整體觀思想”是破解中藥質控碎片化，突破重圍的重要指導。目前采用多維度、多元化的綜合集成模式進行操控[24]是較為合理的方法。在復方顆粒劑評價時，應發揮出經典名方的整體觀原則，建立藥材-飲片-“經典名方物質基準”-復方顆粒劑的相關性，形成鏈條式整體質量控制系統。對君-臣-佐-使”藥材所對應多成分[25]，應與現代技術指紋圖譜、DNA條形碼技術、生物效應評價等相結合來反映中藥復方的有效成分群體，把握內在藥效整體協同作用，充分表達出中藥質量的整體性、一致性、藥效物質的傳遞規律。

4 回歸經典，傳承創新方法

4.1 藥材來源與炮制 藥材品種繁多，來源復雜，古今藥材異化，基原變遷，都會使藥材的質量間存在差異。如藥材“白術”，南北朝之前，蒼白術不分家，后發現二者的功能療效相差甚遠[26]。枳實為蕓香科植物酸橙變異種或為甜橙干燥的幼果。宋代之前以枸橘為正品，明清時代酸橙取而代之[27]。因此理清基原變遷歷史，保證藥材道地。

炮制作為中藥制劑的支撐點，它的發展也迎來了機遇與挑戰。炮制方法的正確與否，對制劑的質量有較大影響。如中藥全蝎的炮制工藝的多樣性，使其臨床療效難以保障[28]。建立規范定量的炮制技術。除了在注重傳承古代炮制技術的基礎上，應充分考慮社會進程，也應結合一些新的炮制理念如“四新八化”。做到“遵從經典、符合藥典”的原則下做到“基本一致[29]。

4.2 劑量換算 “中醫治療的巧處在量上，中醫不傳之秘也在于量上”說明復方顆粒劑的設計要注重量效關系研究[30]。藥量多少可以影響藥力,進退亦可以左右藥效[31]。研究發現劑量不同的鱉甲煎丸對血小板聚集的功能影響不同[32]。經典方劑是不同時代下的產物，且時期不同劑量衡量的尺度也會有所偏移，于是劑量有了絕對劑量和相對劑量衡量標尺[33]。如四妙永安湯中的一日服用量，折算成現代質量為333 g，處方量非常大，不利于制成現代制劑[34]。因此在復方顆粒劑設計時，計量考證不應僅局限于絕對劑量，也應注重相對劑量。在遵循古方的前提下，選擇合適的服用劑量，為合理用藥提供了保障[35]。

4.3 提取工藝篩查 提取作為中藥制劑生產的重要環節，與中藥的質量和療效有著密切的關系，在以尊重經典古方的提取條件下，設計出合理工藝路線，選擇合適提取技術，才能提高顆粒劑的品質[36]。但在提取方面還存在一些爭議，如分煎合煎的問題。研究表明，白虎桂枝湯中合煎與分煎物質相同，但合煎藥效優于分煎[37]。黃連解毒湯復方顆粒的解熱作用分煎優于合煎湯劑[38]。目前，現有的分析方法，尚不能對合煎分煎的化學成分與藥效學進行研究對比，臨床等效性也尚未得到充分證實，還需要進一步的探討。

4.4 成型工藝研究 中藥復方顆粒劑的成型工藝設計是根據經典方劑中各味藥材的性質、臨床用藥需求等，配備合適輔料，制成顆粒劑的過程。對于顆粒劑的應用以及成型，輔料是關鍵的環節。輔料不僅擔任成型任務外，還對藥物的理化性質與藥物的釋放規律，甚至藥物的臨床療效產生影響。李夢薇等[39]篩選不同類型的輔料，用于辣木葉改善睡眠復方顆粒劑的成型工藝中，確定以乳糖制成的顆粒劑，無論是從外觀、成型性、溶解性還是效成分的影響都較為理想。

在顆粒劑的生產中，制劑技術和設備往往對成型工藝產生很大的影響，應重點考察設備的類型對制劑關鍵屬性(CQA)與工藝參數(CPP)的影響，建立數學化模型進行評價，開展三者間相關性研究。將QbD理念融匯其中，保障工藝過程的可操作性，提高藥品質量。

5 經典名方開發成復方顆粒劑的價值

5.1 發揮出中藥優勢與特色 中藥復方顆粒劑保留了經典名方原方的療效，并充分發揮出自身的優勢，提高了順應性，便于患者服用，充分滿足用藥需求，形成“高效、安全、方便”的優勢，還為“新藥研發困難，經典名方補位”提供一個新的契機。對經典名方的開發順應時代發展的潮流，為中藥市場發展提供機遇，煥發出中藥蓬勃的生命力和超群的競爭力[40]。

5.2 復興中藥文化產業 中藥復方顆粒劑的開發，繼承了中醫理論特色，實際是將中藥臨床實踐經驗以現代化方式應用于臨床實踐。從原始的藥物配方，調劑，煎煮服用轉化為便于攜帶的商品化藥品，形成一條更為便利的服務鏈。它的形成開拓了一種新模式，更利于復興中藥文化產業，再造龜齡集、定坤丹等享譽海內外的名方名藥，讓傳統的中醫藥文化煥發出新的光彩。

6 應用前景

中藥復方顆粒劑作為經典名方二次開發的傳承者之一，劑量精準、品質有保障。它的產生也使得中藥易于被世界所接納，拓寬了中醫臨床應用的領域范圍，符合快節奏時代的步伐，具有良好的發展前景。但在今后的發展中，需更多的關注其不完美地方，關于分煎與合煎療效研究數據統計、劑量換算、古法炮制、基原變遷等問題。在崇經尚典的基本原則下，應用歷史和發展的眼光去認識以經典名方的開發。具體問題具體分析，做到“遵古而不泥古”，逐步實現復方顆粒劑生產的標準化、產業化、國際化。充分發揮經典名方二次開發的臨床價值、市場價值和科學價值。