中藥對重癥肌無力的作用及機(jī)制實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

鐘斯然，李寶銅，張 帆，彭詩鋼，何嘉慧，丘 芬

(廣西中醫(yī)藥大學(xué) 藥學(xué)院，廣西 南寧 530021)

重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)是一種由神經(jīng)-肌肉接頭處傳遞功能障礙引起的自身免疫性疾病[1]，與患者神經(jīng)肌肉接頭處信息傳遞障礙和乙酰膽堿受體(AChR)數(shù)量的減少及功能障礙有關(guān)，也可發(fā)生于突觸前后膜、胞質(zhì)內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)以及骨骼肌收縮等部位與環(huán)節(jié)[2]。近年來我國重癥肌無力發(fā)病率呈上升趨勢，其中老年人發(fā)病率高于年輕人，女性患病率高于男性，這可能與廣泛應(yīng)用AChR抗體檢測技術(shù)使重癥肌無力患者得到及時(shí)、準(zhǔn)確的診斷有關(guān)[3]。當(dāng)前重癥肌無力的主要治療措施分西醫(yī)治療和中醫(yī)治療。西醫(yī)治療包括傳統(tǒng)西藥治療和外科治療，中醫(yī)治療則分為中藥辨證論治和針灸辨證論治[4]。臨床研究發(fā)現(xiàn)中藥聯(lián)合西藥治療重癥肌無力的痊愈率明顯高于常規(guī)西藥治療，且復(fù)發(fā)率低、預(yù)后良好，具有很好的應(yīng)用前景[5]。實(shí)驗(yàn)性重癥肌無力大鼠模型可通過采用鼠源AChR-a97-116肽段對大鼠進(jìn)行皮下注射來成功建立，該模型可用于MG的發(fā)生機(jī)制研究和藥物療效觀察[6]。目前中藥治療MG是研究熱點(diǎn)，本研究通過回顧性分析近年來中藥對MG模型的作用及機(jī)制的研究進(jìn)展，為該模型在藥物研究的應(yīng)用及治療方案的設(shè)計(jì)提供思路。

1 單味藥治療研究進(jìn)展

1.1 馬錢子

鄒瑩等[7]報(bào)道，炙馬錢子能改善EAMG大鼠體重并調(diào)節(jié)大鼠免疫功能，下調(diào)血清ACh Rab和TGF-β1水平，維持免疫活化與免疫抑制的動態(tài)平衡。

1.2 淫羊藿

張秋池等[8]報(bào)道，淫羊藿具有機(jī)體免疫調(diào)節(jié)作用，可用于治療眼肌型肌無力。

1.3 甘草

王新繪等[9]報(bào)道，甘草粗提物及其有效成分具有免疫增強(qiáng)和免疫抑制作用。

1.4 人參

徐俞悅等[10]報(bào)道，人參超微粉可增強(qiáng)正常小鼠和免疫功能低下小鼠的免疫功能，明顯提高白細(xì)胞數(shù)目及血清IL-2、IL-4、IgG、IgM水平。

1.5 五指毛桃

楊杰等[11]報(bào)道，五指毛桃水提物可增強(qiáng)免疫抑制小鼠細(xì)胞免疫功能，上調(diào)T細(xì)胞亞群數(shù)量及IL-1、INF-γ含量。

1.6 生地

王樸等[12]報(bào)道，生地可顯著提高小鼠免疫功能低下細(xì)胞的免疫功能，增強(qiáng)淋巴細(xì)胞DNA和蛋白質(zhì)的合成，上調(diào)活性淋巴細(xì)胞IL-2水平。

1.7 葛根

楊俊超等[13]報(bào)道，葛根及其葛根復(fù)方可減輕MG大鼠肌無力癥狀，促進(jìn)骨骼肌肌力的恢復(fù)，降低lL-4水平。

1.8 附子

武志娟等[14]報(bào)道，附子理中湯能改善細(xì)胞免疫和體液免疫，協(xié)調(diào)腹瀉型腸易激(D-IBS)免疫失衡。

1.9 仙鶴草

康林之等[15]報(bào)道，仙鶴草提取物能增強(qiáng)正常小鼠抗疲勞能力，調(diào)節(jié)免疫功能。

2 中藥化學(xué)成分研究進(jìn)展

2.1 青蒿素

王艷君等[16]報(bào)道，青蒿素能有效改善MG大鼠的臨床癥狀，下調(diào)血清抗R97-116抗體及IFN-γ、IL-17水平。

2.2 多糖類成分

2.2.1 黃芪多糖 李欽等[17]報(bào)道，黃芪多糖在體內(nèi)和體外均有免疫調(diào)節(jié)的作用，能顯著增強(qiáng)免疫抑制動物和正常動物的免疫功能。

2.2.2 白術(shù)多糖 柴艷等[18]報(bào)道，白術(shù)多糖能提高斷奶仔豬的免疫功能，上調(diào)白細(xì)胞介素-1β(IL-β)基因的相對表達(dá)量。李婉雁等[19]報(bào)道，適當(dāng)劑量的白術(shù)多糖(PAM)可提高免疫抑制小鼠的OD490值，具有良好的抗應(yīng)激能力，能有效提高小鼠淋巴細(xì)胞在熱應(yīng)激環(huán)境下繼續(xù)增殖的能力。

2.2.3 脹果甘草多糖 帕麗達(dá)·阿不力孜等[20]報(bào)道，脹果甘草多糖GiP-3為均一多糖，具有免疫增強(qiáng)活性。

2.2.4 黨參多糖 李成等[21]報(bào)道，黨參多糖能增強(qiáng)仔豬免疫功能，上調(diào)小腸Ig A、Ig G、Ig M m RNA的表達(dá)水平。

2.2.5 山藥多糖 王德青等[22]報(bào)道，山藥多糖組分CYPSt、CYPS60及CYPS80可增強(qiáng)小鼠脾臟淋巴細(xì)胞功能和免疫功能。

2.2.6 茯苓多糖 李世杰等[23]報(bào)道，發(fā)酵茯苓多糖能增強(qiáng)環(huán)磷酰胺致免疫低下小鼠的免疫調(diào)節(jié)功能。劉坤等[24]報(bào)道，茯苓多糖PCP-Ⅰ可促進(jìn)DC成熟和增強(qiáng)生發(fā)中心，增強(qiáng)抗原特異性體液免疫反應(yīng)。

2.2.7 杜仲葉多糖 葉穎霞等[25]報(bào)道，杜仲葉多糖可顯著升高免疫抑制小鼠的免疫器官系數(shù)，降低廓清指數(shù)K值與吞噬指數(shù)α值，增強(qiáng)免疫抑制小鼠的免疫功能。

2.2.8 鐵皮石斛多糖 黃杰等[26]報(bào)道，鐵皮石斛多糖可調(diào)節(jié)RAW264.7細(xì)胞免疫作用，提高細(xì)胞的吞噬活性，降低炎癥因子釋放，改變細(xì)胞極化分型。

2.2.9 淫羊藿多糖 譚莉等[27]報(bào)道，淫羊藿多糖可促進(jìn)小鼠脾淋巴細(xì)胞增殖，激活巨噬細(xì)胞活性。

2.3 苷類成分

2.3.1 雷公藤多苷 劉蘭濤等[28]報(bào)道，雷公藤多苷可控制EAMG大鼠基因的偏移，降低特異性活化的抗原反應(yīng)性T細(xì)胞活性，緩解EAMG大鼠的臨床癥狀

2.3.2 陳皮苷 曹貴彬等[29]報(bào)道，陳皮苷制劑可改善AA肉雞的免疫功能，上調(diào)法氏囊指數(shù)、肝臟指數(shù)及脾臟指數(shù)。

2.3.3 人參二醇皂苷 賈執(zhí)瑛等[30]報(bào)道，人參二醇皂苷可增強(qiáng)大鼠免疫功能，上調(diào) IL-2、IL-6、血漿δ干擾素(IFN-γ)及腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平。

3 中藥復(fù)方研究進(jìn)展

3.1 按治則配伍

3.1.1 益氣解毒 鄧鍇等[31]報(bào)道，益氣解毒方可改善EAMG大鼠肌無力癥狀，下調(diào)血清及胸腺中CXCL13、IL-21水平。

3.1.2 溫腎健脾 張麗香等[32]報(bào)道，溫腎健脾方可調(diào)節(jié)MG患者的免疫功能，下調(diào)外周血中未分化B淋巴細(xì)胞數(shù)量及BAFF、IL-6水平。

3.1.3 強(qiáng)肌健力 方學(xué)君等[33]報(bào)道，強(qiáng)肌健力方可影響MG大鼠Th17、Treg細(xì)胞轉(zhuǎn)錄蛋白及其相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)并調(diào)節(jié)二者平衡，發(fā)揮療效。

3.1.4 滋陰補(bǔ)腎 王治國等[34]報(bào)道，滋陰補(bǔ)腎方和糖皮質(zhì)激素聯(lián)用可有效調(diào)節(jié)系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)小鼠免疫平衡，下調(diào)炎性細(xì)胞因子水平，調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群的平衡。

3.1.5 補(bǔ)脾強(qiáng)力 姜雄等[35]報(bào)道，補(bǔ)脾強(qiáng)力方可改善MG大鼠臨床癥狀，降低AchR-Ab含量，提高胸腺組織GR mRNA的表達(dá)。王強(qiáng)等[36]報(bào)道，補(bǔ)脾強(qiáng)力方能顯著改善EAMG大鼠的體重，降低血清中細(xì)胞因子IFN-γ、TNF-α、IL-4、IL-17的水平，抑制AchR-Ab的產(chǎn)生。王靜等[37]報(bào)道，補(bǔ)脾強(qiáng)力方能明顯改善MG胸腺切除術(shù)后重癥肌無力患者的臨床癥狀，其有效性、安全性均優(yōu)于單純西藥治療。

3.1.6 補(bǔ)中益氣 劉深等[38]報(bào)道，補(bǔ)中益氣湯可改善EAMG大鼠肌無力癥狀，降低抗R97-116抗體Ig G1及TNF-α水平。

3.1.7 滋腎調(diào)肝 胡國恒等[39]報(bào)道，滋腎調(diào)肝湯聯(lián)合溴吡斯的明可治療重癥肌無力肝腎陰虛證。

3.2 常用中藥劑型

中藥湯劑是我國傳統(tǒng)中藥劑型之一，擁有制備方便、用藥靈活、有效成分易于煎出、吸收快等優(yōu)點(diǎn)，能適應(yīng)中醫(yī)辨證論治的需要，被廣泛用于民間。中成藥常見劑型有丸劑、膠囊劑、丹劑、散劑、片劑、顆粒劑、注射劑和膏劑等，具有性質(zhì)穩(wěn)定、療效確切、毒副作用相對較小、患者依從性高、方便攜帶與貯藏等特點(diǎn)，受到醫(yī)院和患者的歡迎。

3.2.1 湯劑 (1)升陷湯。許駿堯[40]等報(bào)道，升陷湯可使RNS衰減好轉(zhuǎn)，改善EAMG大鼠體重，上調(diào)TGF-β水平，下調(diào)IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-17以及血清中AChR Ab水平，減少神經(jīng)肌肉接頭處AchR損害。

(2)復(fù)肌寧湯。袁慧等[41]報(bào)道，復(fù)肌寧湯可調(diào)節(jié)OMG患者機(jī)體免疫功能，干預(yù)AchR-Ab水平。

(3)棄杖湯。劉蔚等[42]報(bào)道，棄杖湯聯(lián)合免疫球蛋白能提高重癥肌無力患者機(jī)體免疫力，可有效提高機(jī)體CD8+表達(dá)水平，并增大CD4+/CD8+比值。

(4)自擬黃芪葛根湯。錢立鋒等[43]報(bào)道，自擬黃芪葛根湯能顯著改善EAMG大鼠的肌無力癥狀，降低大鼠血清中AChRab、IL-6的水平。

3.2.2 中成藥 (1)口服液劑。馬玉玲等[44]報(bào)道，復(fù)方黨參口服液可改善免疫抑制小鼠的免疫功能，提高脾淋巴細(xì)胞增殖程度、胸腺指數(shù)及脾指數(shù)。左春生等[45]報(bào)道，葛根芩連口服液可增強(qiáng)仔豬免疫功能，上調(diào) IL-1、IL-4、TNF-α、TNF-γ水平。李昀澤等[46]報(bào)道，扶元消癥飲聯(lián)合西藥治療重癥肌無力伴胸腺異常，可使病情好轉(zhuǎn)。

(2)顆粒劑。張靜生等[47]報(bào)道，復(fù)方黃芪顆粒聯(lián)合溴吡斯的明能明顯改善重癥肌無力患者的胞瞼下垂、咀嚼吞咽困難及疲勞、言語蹇澀等癥狀。

(3)注射液劑。薛銀萍等[48]報(bào)道，參芪扶正注射液可減輕激素沖擊治療中重癥肌無力的一次性加重，縮短加重時(shí)間。孟文格等[49]報(bào)道，參芪扶正注射液能提高機(jī)體免疫功能，有利于改善重癥肌無力危象患者的預(yù)后。

(4)丸劑。李艷等[50]報(bào)道，扶陽解毒丸可治療重癥肌無力，下調(diào)CD4+、CD4+/CD8+，上調(diào)CD8+。

(5)膠囊劑。高雁婷等[51]報(bào)道，炙馬錢子膠囊聯(lián)合自體外周血干細(xì)胞移植可以減少西藥的劑量和不良反應(yīng)，對難治性重癥肌無力遠(yuǎn)期療效較好。李仲昆等[52]報(bào)道，復(fù)方人參皂苷膠囊可增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，提高小鼠血清溶血素及小鼠血清IL-2、IFN-γ的含量。

4 作用機(jī)制

4.1 調(diào)節(jié)免疫功能

徐鵬等[53]報(bào)道，中藥可改善重癥肌無力的臨床癥狀，提高自身免疫性重癥肌無力動物L(fēng)ennon評分，降低血清AchR-Ab、IL-4、IL-6、IFN-γ、TNF-α含量，增加血清TGF-β含量。王小瑩等[54]報(bào)道，中藥可明顯改善激素抑制后網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬功能，提高淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率，增強(qiáng)NK細(xì)胞活性和機(jī)體免疫功能，刺激機(jī)體產(chǎn)生干擾素，清除血液中的自由基。楊麗麗等[55]報(bào)道，加味補(bǔ)中益氣湯聯(lián)合溴吡斯的明治療脾腎兩虛型重癥肌無力(MG)患者，能顯著下調(diào)外周血中Th17細(xì)胞的頻數(shù)，降低T、B細(xì)胞的活化和增值，從而顯著改善MG患者的臨床癥狀。邸程程等[56]報(bào)道，健脾益氣補(bǔ)髓方可降低重癥肌無力患者血清中TNF-α及AChRAb含量，產(chǎn)生療效。徐鵬等[57]報(bào)道，中藥可調(diào)控免疫相關(guān)細(xì)胞因子，從而改善自身免疫性重癥肌無力動物癥狀。

4.2 抗炎癥因子

王超等[58]報(bào)道，MG大鼠骨骼肌α-actin、TPM3、TnIfs、MHCⅡb、MLC2蛋白經(jīng)過高劑量健脾益氣方干預(yù)后，與正常組相比，α-actin表達(dá)量較模型組有所改善，MHCⅡb表達(dá)量基本趨于正常，TnIfs表達(dá)降低，MLC2表達(dá)升高，TPM3表達(dá)量降低，蛋白質(zhì)組學(xué)研究顯示，高劑量健脾益氣中藥可調(diào)節(jié)肌肉組織的有氧氧化和無氧酵解，減輕MG大鼠肌肉組織炎癥，顯著改善MG大鼠肌無力癥狀。呂娟等[59]報(bào)道，姬松茸多糖可顯著降低糖尿病大鼠炎癥因子TNF-α、CRP和IL-6，減輕炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)免疫功能。張紅珍等[60]報(bào)道，補(bǔ)陽還五湯(Buyang Huanwu Decoction，BYH-WD)可明顯降低炎癥因子IL-6、IL-8、hs-CRP表達(dá)量水平，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫能力。

5 結(jié)語

中醫(yī)無“重癥肌無力”這一病名，通過結(jié)合 MG 的臨床癥狀，如四肢萎軟、精神不振、視歧、瞼廢、聲嘶低喑、面色蒼白、盜汗等，可歸于中醫(yī)陽虛、氣虛，其基本病機(jī)與五臟相關(guān)，外邪傷精耗氣，使氣血津液虧損，筋脈骨肉有失濡養(yǎng)，故不能束骨而利關(guān)節(jié)，出現(xiàn)“瞼廢”“肉痿”等癥狀。

運(yùn)用中醫(yī)辨證論治思想，中藥對重癥肌無力的防治，主要的單味藥有馬錢子、淫羊藿、甘草、人參、五指毛桃、生地、葛根、附子、仙鶴草等，主要治則有解毒、溫腎補(bǔ)腎、補(bǔ)脾健脾、強(qiáng)肌健力、滋陰、補(bǔ)中益氣、調(diào)肝等，藥物的主要有效成分有青蒿素、多糖、苷等，有效中藥湯劑有升陷湯、復(fù)肌寧湯、棄杖湯、自擬黃芪葛根湯等，主要中成藥制劑有口服液劑、顆粒劑、注射液劑、丸劑、膠囊劑等，針對MG的發(fā)病機(jī)制，中藥對MG的作用及機(jī)制研究近年來取得顯著成果。

綜上，中藥對重癥肌無力的作用主要表現(xiàn)為調(diào)節(jié)免疫功能和抗炎癥因子等方面，在上述中藥配伍原則的指導(dǎo)下，靈活應(yīng)用上述中藥和中藥復(fù)方，辨證論治，可對重癥肌無力患者產(chǎn)生顯著療效。