國內外臨床試驗保險實施現狀研究

鄭慶偲 許重遠

臨床試驗，是指在病人或健康志愿者(受試者)身上進行的，為驗證試驗藥物、醫療器械、醫療新技術療效與安全性的系統研究[1]。受試者直接/間接暴露于未被證實安全性與有效性的臨床試驗之下，其面對的風險不可避免更難以把控，所受損害及相關保險賠償問題隨之而來。故本文擬通過總結、對比國內外臨床試驗保險實施現狀，為完善我國臨床試驗保險提供參考建議。

1 國外臨床試驗保險現狀

根據現收集到的文獻，對巴西、俄羅斯、印度等21個國家的臨床試驗保險現狀進行總結。

1.1 法律/法規現狀

各國的臨床試驗保險在政策層面均有相應的支撐。俄羅斯、南非、瑞典、芬蘭、挪威、丹麥、德國、波蘭、法國、比利時、西班牙、荷蘭、意大利、立陶宛以及亞洲國家中制度較為完善的印度、日本均以法律為約束強制要求申辦方為受試者購買保險[2-5]，以便對受試者發生的損害進行賠償。其中，在德國、法國、西班牙，申辦方必須在臨床試驗啟動前與保險公司完成強制保險合同簽訂[3]，否則不可開展臨床試驗。

1.2 保險賠償范圍

1.2.1 可賠償范圍

臨床試驗保險覆蓋最全面的是印度，“無論損害是否與臨床試驗相關，參與該臨床試驗的受試者都將得到保險賠償”。巴西法規提出“保險賠償范圍包括即時或延遲發生的損害，也包括身心兩方面的損害”[2]。部分國家需證明損害與參加臨床試驗有因果關系才可獲保險賠償，如德國、比利時、立陶宛、英國、澳大利亞、新西蘭(注冊類臨床試驗)[6]。波蘭、澳大利亞對國家或政府公開資助的臨床試驗中因疏忽或過失行為所致損害進行賠償。日本區分了賠償及補償兩種不同責任的保險賠償情形[4,6]。美國法律提出，就受試者因試驗程序/藥物造成的損害或后續治療費用進行賠償(二選一)。西班牙針對受試者遭受的生理損害及經濟損失進行賠償[7]。較為特殊的是，僅印度、西班牙與美國其受試者的經濟損失可獲賠償[2,7-8]。較我國當下一般僅賠償試驗藥物/醫療器械所致不良事件(adverse event，AE)、嚴重不良事件(serious adverse event，SAE)的情況其覆蓋面更廣[9]。

1.2.2 不可賠償范圍

荷蘭對疾病自然進展所致的損害不予賠償；英國、西班牙、美國排除了對受試者因疾病自然進展帶來的損害及藥物預期不良反應的賠償[4,8]；經濟損失(如誤工費等)不在巴西與俄羅斯限定的賠償范圍內；另外，心理損害在俄羅斯、南非賠償范圍之外[2]；立陶宛、澳大利亞、新西蘭的注冊類臨床試驗[6]中由疏忽/過失/故意傷害行為造成的損害不予賠償[10]。

1.3 賠償主體

在21個國家中，申辦方承擔主要賠償責任，與我國情況基本一致[11]。澳大利亞與新西蘭的注冊類臨床試驗，俄羅斯、南非、瑞典、日本、美國的所有臨床試驗由申辦方為獨立賠償主體[1-2,5-6,10]。印度法規規定申辦方與保險公司為共同賠償責任主體[2]。德國、法國、西班牙的注冊類臨床試驗強制申辦方與保險公司簽訂合同，發生與臨床試驗相關損失時，由保險公司賠償[3]；法國、西班牙、荷蘭其由國家或政府發起的臨床試驗，賠付則由國家承擔[8]。在巴西，申辦方、研究者、研究機構三方同為賠償責任主體，但三方是承擔連帶責任或是各自負責以及承擔責任的比例不明確[2]。

1.4 無過失賠償原則

無過失賠償原則，即受試者發生損害時，無需證明損害因研究者和/或申辦方的醫療過失或錯誤造成的即可獲得賠償。印度、瑞典、芬蘭、挪威、丹麥、英國(注冊類臨床試驗中的I期臨床試驗)、德國、新西蘭(國家或政府公開資助的臨床試驗項目)、比利時、西班牙、立陶宛、日本均奉行該原則[2,6,7,12]。法國規定，當受試者所受損害超出保險合同范圍，申辦方和研究機構需本著人道主義的精神進行無過失賠償[8]。從受試者角度來說，無過失賠償更符合倫理要求，易于保護受試者權益；從申辦方或研究者角度來說，有助于對研究者/申辦方進行有效的成本管理。

1.5 保險賠償裁定機構

在英國，由英國政府裁定保險賠償責任、賠償主體和賠償金額；澳大利亞由政府發起的臨床試驗則由州政府或政府基金管理機構裁定[6]；印度則是倫理委員會和專家委員會提供參考意見，藥監部門享有最終決定權。巴西、南非、美國的裁定權在法院。澳大利亞與新西蘭其注冊類臨床試驗裁定權由申辦方行使。俄羅斯則由保險公司全權決定[2,13]。

1.6 保險賠償金額標準

俄羅斯根據受試者損害嚴重程度(死亡、一級殘疾、二級殘疾、三級殘疾、非致殘的)劃分賠償金額等級。印度有專門的計算公式，包含受試者年齡、收入情況、所承擔的死亡風險、永久致殘的幾率等影響因素；若某臨床試驗的預期死亡率在30天內≥90%，則應給予20萬盧比的定額賠償[2]。法國要求，必須提供100 萬歐元/例，600 萬歐元/項目的賠償金。在西班牙，則至少25 萬歐元/項目；如為終身性賠償，則至少賠付25 萬歐元/人/年[8]。在日本，總賠償金額=醫療費+醫療補貼+補償金。其中，醫療費為受試者扣除健康保險以外的自費部分；醫療補貼按門診和/或住院情況支付34 400日元/月或36 400日元/月的定額補貼；補償金上限為1 億日元/例/事件，每起事件賠償金和補償金的總限額為3 億日元[5,12]。另有國家制定了相應的賠償金額確定原則：南非，與損害的嚴重程度和持續時間成比例，并應與法院所判的賠償數額一致；英國的注冊類臨床試驗需按照英國法院承認責任的類似損害賠償；國家或政府公開資助的項目在特殊情況下，英國國家醫療服務體系(National Health Service，NHS)機構會考慮提供5萬英鎊內的通融金；新西蘭的注冊類臨床試驗需遵循國家機構事故賠償公司等價補償原則；國家或政府公開資助的項目，需賠償受試者損害期間收入金額的80%[2,6]。

1.7 保險索賠期

本研究暫收集到法國、芬蘭、意大利、西班牙、日本5國保險索賠期信息，最長的是法國，為試驗結束后10年；芬蘭為5年；意大利延續到試驗結束后的3 年，當所受損害潛伏期較長時可相應延長；未成年人，接受基因治療、細胞治療、放射治療者，索賠期至少為10 年。索賠期最短的是西班牙及日本，為試驗結束后1年[5,7]。反觀我國，索賠期限更短，多為合同解除的6個月～1年內或延伸至試驗結束后3個月內[14]，尚且達不到別國水平。

2 我國臨床試驗保險現狀

我國臨床試驗保險現狀研究主要圍繞法律/法規現狀、保險覆蓋率、保險公司與險種、賠償責任主體與被保險人、賠償范圍與保額、賠償鑒定機構與相關細則6個方面內容展開。

2.1 法律/法規現狀

目前，我國缺乏專門性的臨床試驗保險法律，對于臨床試驗受試者的保護與賠償措施散見于各臨床試驗相關法律、法規中。

《藥品臨床試驗質量管理規范》第四十三條與《醫療器械臨床試驗質量管理規范》第四十八條提出“申辦方應對參加臨床試驗的受試者提供保險”，“申辦方應對于發生與試驗相關的損害或死亡的受試者承擔治療的費用及相應的經濟補償”，但排除“發生醫療事故”的情況。在2018年7月的《藥品臨床試驗管理規范》(征求意見稿)第三十九條中首次提出“申辦方應向研究者和臨床試驗機構提供保險或保證”的概念。在法規層面，在“發生與試驗相關傷害”的前提下，明確了賠償主體主要為申辦方[15-17]，但均非法律強制執行。

2.2 保險覆蓋情況

我國臨床試驗保險起步較晚，以2014年為分水嶺。2014年以前，我國各大醫院開展的臨床試驗項目保險覆蓋率總體偏低，均低于40%[18-21]；2014年后有所提升，原濟南軍區總醫院2014年保險覆蓋率為45.45%[22]。新疆醫科大學保險覆蓋率由既往的30%提高至2018年的70%[16]。截至2018年7月2日，登記在國家藥品監督管理局藥品審評中心(center for drug evaluation，CDE)的5 793個臨床試驗項目，總保險覆蓋率為38.17%，2018年當年超過50%[23]。

此外，目前在CDE登記的國外臨床試驗總數占比(8.19%)遠低于國內試驗(91.81%)[24]，但既往研究表明國外申辦方投保率(85.6%)明顯高于國內申辦方(29.1%)[23]，國內外申辦方投保現狀形成鮮明對比，國外申辦方有著更強的保險與風險控制意識。

2.3 保險險種與公司

2008年，民安保險公司推出我國首個“藥物臨床試驗責任險”，這也是我國臨床試驗主要險種之一。中國平安財產保險股份有限公司、中國太平洋財產保險股份有限公司、永誠財產保險股份有限公司、長安責任保險股份有限公司也有專門針對臨床試驗的險種。丘博保險(中國)為受試者提供：生命科學綜合責任保險或商業一般責任險、傘覆式責任險和產品責任險；華泰財產保險股份有限公司為受試者提供：公眾責任險、產品責任險臨床試驗擴展條款；中國人民財產保險股份有限公司為受試者提供：臨床試驗保險或產品責任保險及其無過失補償保險；美信保險經紀(上海)有限公司、北京中衛保險經紀有限公司、上海浦東五新保險經紀有限公司等均有從事與臨床試驗中受試者權益保護的保險的相關工作[1,9,14,20,25]。

2.4 賠償責任主體與被保險人

在我國，賠付責任主體一般為申辦方[11,19]，與現行法規相符。此外，醫療機構及其醫生、護士，倫理委員會，機構，合同研究組織(contract research organization，CRO)，保險公司也可為賠付責任主體[9,26-28]。被保險人多為申辦方、CRO，少數為醫療機構、醫生、護士、藥物臨床試驗機構[22]。上述各方既可以是保險賠償責任主體也可以是被保險人。值得注意的是，暫無受試者被列為被保險人[18]。

2.5 賠償范圍與保額

國內保險公司一般僅賠償試驗藥物/醫療器械所致AE、SAE，將安慰劑、陽性對照藥物/器械、合并用藥或合并治療、試驗相關檢查(尤其是損傷性檢查，如肝穿刺等)、醫療事故所致損害排除在外。另外，預期副作用，疾病自然轉歸，精神疾病/損害，對胎兒造成的影響，涉及病毒性肝炎、淋巴腺病毒、T淋巴細胞白血病病毒及相關病變、艾滋病病毒及相關病變，試驗藥物未達到預期治療效果、醫療事故均不在賠償范圍內[9,14]。

《涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法》中只要求對發生與臨床試驗相關的損害承擔治療費及補償/賠償，但未提及補償/賠償范圍、金額[29]。目前，各保險公司提供的保額、限額從10萬美元到2 700萬美元不等[1,14]，一般由申辦方視試驗預期風險、項目內容與保險協議而定[18-19]。政府、科研管理部門與本單位主要研究者發起的科研項目臨床試驗，僅有常見的隨訪產生的交通補助費，基本無受試者的專項賠償[17]。

2.6 賠償鑒定機構與相關細則

在我國的臨床試驗過程中，損害發生后其相關性和嚴重程度基本由申辦方和主要研究者自行判定，無權威機構或第三方裁定機制，尚未形成規范化的保險賠付細則、標準。而且，在損害與研究藥物相關性判斷中，在出現與研究藥物“可能相關”、“可能無關”的情況下難以明確保險責任主體的賠付職責，這都會導致受試者無法得到一個合理賠償[11,17,22,28]。

3 討論與建議

通過對比，可以發現我國臨床試驗保險制度尚不完善：(1)強制臨床試驗保險機制缺失；(2)保險覆蓋率較低；(3)保險賠償范圍局限；(4)專業保險賠償裁定機構欠缺；(5)保險索賠期與金額標準等細則不明。我國與歐美發達國家，甚至與印度仍有差距。而完善的臨床試驗保險制度能夠為臨床試驗保險、賠償實施提供方向指引，使臨床試驗更加符合倫理要求[6]。同時，能夠有效避免糾紛，確保被保險人(包括受試者、研究者、研究機構等)快速、成功地索賠[3]，從而提高各方參加臨床試驗的積極性，促進臨床試驗的正常開展[8]。另外，申辦方通過購買保險實現部分或全部風險轉嫁以減輕企業生產負擔，保證和加速新藥的研發[9]，以此形成推進臨床試驗事業發展的良性循環。因此，針對我國臨床試驗保險的不足提出以下建議。

3.1 逐步設立臨床試驗保險相關法律條例

呼吁在風險較大的Ⅰ期臨床試驗、免疫治療領域以立法形式建立強制保險制度，隨后加大力度逐漸覆蓋至Ⅱ期～Ⅳ期臨床試驗[14,25]；或先行對有弱勢群體參加的臨床試驗提供強制保險[30]。2020年1月，中國臨床研究能力提升與受試者保護高峰論壇和中國外商投資企業協會藥品研制和開發行業委員會兩大協會率先聯合發布“臨床試驗相關問題共識之合同主體、保險與受試者的傷害補償”共識[31]，就“合同主體”，“保險與申辦者的賠償責任”，“關于受試者補償/賠償責任范圍的討論”，“受試者在臨床試驗過程中發生嚴重不良事件的處理及補償/賠償流程”，“保證金與受試者嚴重不良事件緊急處理”進行細化與限定，被視為我國完善臨床試驗保險相關法律法規、指導原則的引玉之磚。

3.2 持續提升機構與倫理委員會的審查能力

首先，對保險文件的審查，包括保險險種、被保險人、保額、保險索賠期、賠付流程、責任范圍、免責條款(是否包括預期不良反應)、保險說明書/文件(中英文版本)等[16]。其次，對知情同意書進行審查，著重關注是否明確表述予以補償/賠償，受試者個人支付費用的界定，給受試者的補助費需分次支付等內容。最后，還應注重協議條款的審查，需明確醫療機構與申辦方雙方的權利和義務，邀請醫院法務協助審核協議中涉及保護受試者權益的條款。

3.3 構建第三方損害評定機制

AE、SAE與試驗相關性評定是一項專業性強且繁雜的工作。從申辦方角度看，單一臨床試驗結果不足以證明其與損害的直接因果關系；從受試者角度看，因個體差異性，臨床試驗對于人體產生的作用機理難以有效辨別；從研究者角度看，多為研究者的主觀經驗判斷，尤其是在出現“可能相關”、“可能無關”時或研究者與申辦方意見無法統一時的保險賠付細則亟待商定。除經本中心倫理委員會審查外，應建立第三方損害評定機制，由有資質的、權威的第三方對損害的嚴重程度及賠付標準進行裁定，保證客觀、獨立、公平、公正，并將評定報告提交機構、倫理委員會備案[32]。

3.4 不斷強化各方的自我保護意識、維權意識與法律意識

醫療機構、藥物臨床試驗機構、研究者、受試者作為臨床試驗的實施者與參與者，直面臨床試驗過程中的各種風險。針對鮮有將上述各方作為被保險人的現狀，應加強對醫療機構、藥物臨床試驗機構工作人員的風險防范意識培訓，對研究者、受試者進行反復宣教及引導，提高對臨床試驗的認知程度，使其知曉自身權利[33]。基于我國賠償責任主體為申辦方的前提下，在申辦方有規避風險傾向時能夠提出合理、合法訴求進行自我保護。

4 結語

《關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》等一系列政策文件積極鼓勵并大力推動我國臨床研究發展。在CDE登記的已獲得登記號的臨床試驗項目數，由2015年的887項激增至2018年的2 570項[24]。成倍增長的項目數表明我國臨床研究領域正處于高速發展階段，同時也為保障受試者權益帶來了挑戰。

持續完善我國臨床試驗保險制度的目的，從微觀角度來看，是為了實現對臨床試驗各參與方的自我保護、風險最小化，更重要的是使受試者的權益與賠償得到有力保障；從宏觀角度來看，不外乎為提高各方參加臨床試驗的積極性，為我國臨床試驗發展提速。希望能通過借鑒國外臨床試驗保險的經驗，堅持以受試者權益保護為核心，根據國情不斷完善我國臨床試驗保險制度，共促臨床研究發展。