溶栓對急性腦梗死治療的研究進展

張 穎

天津市靜海區醫院神經內科一病區 301600

急性腦梗死主要是因為腦部供血動脈發生粥樣硬化或者出現血栓，導致動脈管腔狹窄或者發生閉塞，腦組織由于缺氧而發生組織壞死；也可能是由于異常物體沿著血液循環系統進入頸部動脈或者腦動脈，導致動脈血管血流量驟降，進而導致相應區域的腦組織供血不足，而產生腦組織出現壞死[1]。急性腦梗死疾病具有發病急、病情進展快、危害嚴重等特點，因此對急性腦梗死患者采取及時有效的搶救措施對于保障患者的治療效果和預后具有重要意義[2]。目前，臨床急性腦梗死主要采用動靜脈溶栓進行治療，如果患者不存在溶栓禁忌證，通常會在6h內對患者考慮動靜脈溶栓治療方式。

1 急性腦梗死溶栓治療國內研究進展

目前國內在急性腦梗死溶栓治療中主要采用尿激酶作為溶栓藥物，顧亮亮等[3]選取90例急性腦梗死患者作為研究對象，基于發病至治療時間的不同將其分為A、B兩組，每組45例患者，A組患者發病至治療時間為6h內，B組患者發病至治療時間為6～12h，對兩組患者均采用尿激酶開展靜脈溶栓治療，結果顯示A組患者的靜脈溶栓治療效果更顯著，可有效改善患者的神經功能及日常生活能力，并指出尿激酶靜脈溶栓治療急性腦梗死的作用機制很可能與降低患者的TNF-α、D-D、S-100β及NO水平密切相關。農媛等[4]以129例急性腦梗死患者為研究對象，均采用尿激酶靜脈溶栓方式進行治療，基于治療效果將這129例患者分為有效組和無效組，研究結果顯示患者發病至溶栓治療之間的時間越長尿激酶靜脈溶栓治療效果越差，合并糖尿病及動脈狹窄或閉塞的患者尿激酶靜脈溶栓治療效果較差。

國際上關于急性腦梗死溶栓治療更建議采用重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)，關于該溶栓藥物國內也開展了大量的研究工作，并取得了一些認識。李碧波等[5]對于發病時間在4.5h內的急性腦梗死患者分別給予尿激酶和重組組織型纖溶酶原激活劑進行靜脈溶栓治療，結果顯示重組組織型纖溶酶原激活劑溶栓治療安全有效。張文華等[6]以37例急性腦梗死患者為研究對象分析了不同時間窗阿替普酶的溶栓治療效果，結果顯示在患者發病時間4.5～7.0h內開展阿替普酶靜脈溶栓治療最為安全有效。鄒永周[7]對80例急性腦梗死患者開展了回顧性分析，將其基于治療方式的不同分為兩組，對照組采用低劑量的尿激酶進行溶栓治療，觀察組患者采用重組組織型纖溶酶原激活劑進行靜脈溶栓治療，結果顯示觀察組患者在NIHSS評分、改良Rankin評分、BI評分、治療有效率以及不良反應發生率方面均優于對照組患者，表明對于急性腦梗死患者來說重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓治療更值得推廣。鐘玉法[8]對采用阿替普酶進行靜脈溶栓治療的90例急性腦梗死患者開展回顧性分析，將這90例患者基于溶栓后24h美國國立衛生研究院神經功能缺損評分(NIHSS)降低幅度是否>3分分為兩組，NIHSS評分減低幅度>3分為溶栓有效組，NIHSS評分減低幅度<3分為溶栓無效組，研究結果顯示溶栓前非慢性房顫患者及收縮壓低的患者溶栓治療效果好，溶栓有效組患者3個月的預后效果良好。

但是重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓治療容易產生副作用，其中較為嚴重的為靜脈輸注后發生出血性轉化。周秉博等[9]選取84例采用重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓治療的急性腦梗死患者為研究對象開展對比分析，基于是否發生出血性轉化將其分為對照組和病例組，對照組患者63例，沒有發生腦出血性轉化；病例組患者21例，發生腦出血性轉化，研究結果顯示溶栓前收縮壓≥140mmHg(1mmHg=0.133kPa)的患者、溶栓前血糖水平顯著升高的患者以及具有腦血管疾病史的患者在開展重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓治療后容易發生出血性轉化。對于非心源性腦梗死患者治療方面，李敏等[10]選取80例急性腦梗死患者為研究對象，基于是否為心源性腦梗死將患者分為對照組和觀察組，每組40例患者，均采用阿替普酶靜脈溶栓治療，結果顯示非心源性腦梗死患者在神經功能缺損程度以及神經功能恢復等方面明顯優于心源性腦梗死患者。

2 急性腦梗死溶栓治療國外研究進展

國外關于急性腦梗死溶栓治療起步較早，最早可以追溯到20世紀30年代，那個時候很多科學家便開始從各種物質中提取溶栓藥物，比如從細菌中提取鏈激酶，從尿液中提取尿激酶等。到20世紀50年代他們便開始將溶栓藥物應用于臨床急性腦梗死患者的治療中。因為這些藥物降纖特異性低，同時容易導致患者治療后發生顱內出血，因此沒有在臨床上得到普及。后來基于克隆基因的表達原理，科學家們發明了重組組織型纖溶酶原激活劑。美國國家神經障礙和中風研究所于1995年研究表示對于急性腦梗死患者在發病后4.5h內開展重組組織型纖溶酶原激活劑溶栓治療具有顯著的療效，但是對于實現快速再灌注的急性腦梗死患者重組組織型纖溶酶原激活劑溶栓治療效果不理想，還可能會增加患者出血的風險。關于溶栓藥物的研究，1991年人們發現了重組纖溶酶原激活物去氨普酶，去氨普酶具有非常強的纖維蛋白特異性；1994年人們發現了比阿替普酶具有更好的纖維蛋白特異性的替奈普酶。自2005年之后，去氨普酶和替奈普酶均被應用于臨床治療中，相對來說替奈普酶具有更好的再通性。Power A等人[11]研究指出腎損害會降低對急性缺血性腦卒中患者的溶栓治療效果，但是不會引發任何出血并發癥，其原因可能與患者體內的梗死解剖學以及纖維蛋白溶解減少有關。Bracard S等人[12]對分別采用尿激酶、鏈激酶、重組尿激酶原、重組組織型纖溶酶原激活劑以及去氨普酶藥物進行溶栓治療的10 187例患者開展對比分析，結果顯示中風后6h內開展溶栓治療的患者其存活率和預后效果較好，而在中風后3h內開展溶栓治療的患者效果更加顯著，但是中風后3h內溶栓治療可能引發顱內出血甚至死亡的風險。不過結果顯示應用重組組織型纖溶酶原激活劑進行治療的患者沒有出現死亡的案例。

Burton KR等人[13]研究表明在對急性缺血性腦卒中患者開展溶栓治療之前，可以應用灌注CT對發病超過3h的患者的死亡率以及癥狀性顱內出血情況進行有效評估，并將評估結果作為患者是否應該開展溶栓治療的主要依據。Cai J等人[14]研究指出，對于存在顱內微出血的急性缺血性腦卒中患者來說對于溶栓治療應該持有謹慎的態度，因為溶栓治療可能導致患者病情惡化。Che R等人[15]研究發現相對于正常血清白蛋白水平患者來說，低血清白蛋白水平患者在溶栓治療中更容易發生出血性轉化或者癥狀性顱內出血事件，患者24h血清白蛋白低水平是患者溶栓治療后出血轉化的獨立危險因素。Agosti S等人[16]報道了1例71歲的急性缺血性腦卒中女性患者在采用溶栓治療后出現顱內出血事件，然后通過及時采用達比加群酯的特異性逆轉劑對患者進行治療，最終患者成功恢復。Logallo N等人選取1 100例急性腦梗死患者為研究對象，分析了替奈普酶和阿替普酶在溶栓治療中的應用效果，替奈普酶組劑量最多不超過40mg，阿替普酶組劑量最多不超過90mg，研究結果顯示相比阿替普酶溶栓治療，替奈普酶溶栓治療沒有明顯的優勢，而且兩種治療方式的安全性也基本一致。Ren H等人研究發現淋巴細胞水平較低以及單核細胞比值較低的急性缺血性腦卒中患者在溶栓治療后容易出現預后不良，因此將較低的淋巴細胞與單核細胞比值作為溶栓治療不良預后的獨立預測因子。Shere A等人研究發現在采用重組組織型纖溶酶原激活劑進行溶栓治療時，大麻可以有效提高溶栓治療效果，但是對于重度吸食大麻的急性缺血性腦卒中患者在溶栓治療后會增加出血的風險。

在新型研究方面，Pitek AS等人研發了一種新型溶栓治療藥物，該藥物是由煙草花葉病毒和鏈激酶共軛形成的合成物(TMV-STK)，指出該藥物可以作為溶栓藥物載體，可以有效提高對血栓的定位，并顯著降低溶栓后出血的風險。

基于以上分析，溶栓治療是目前臨床急性腦梗死疾病治療的主要方式，也是最為有效的方法。溶栓治療可以有效改善患者的各項臨床癥狀，提高患者的生存率，保障患者預后，對于患者未來的工作和生活具有積極的意義。溶栓治療從20世紀30年代誕生以來，經過了多年的發展，但是相對來說研究進程較為緩慢。目前常用的溶栓治療藥物也只有尿激酶、阿替普酶以及仍然處于研究階段的替奈普酶等。而關于溶栓治療后出血，目前為止也僅有使用達比加群酯的特異性逆轉劑促使患者成功康復的這1個案例。雖然目前相關專家學者也開展了一些創新研究工作，并取得了一些新進展和新認識，但是這些研究成果目前還未應用到臨床領域。相信隨著技術水平的繼續發展，人們認識的進一步深入，溶栓治療將會在急性腦梗死疾病治療中發揮更大的作用。