急性胰腺炎的危險(xiǎn)因素和早期治療研究進(jìn)展

劉希宇，何建平

(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽胰外科，云南 昆明 650032)

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是指多種病因引起的胰酶被激活后胰腺組織自身消化所引起的急性化學(xué)性炎性反應(yīng)，伴或不伴其他器官功能改變的疾病[1]。大多數(shù)患者為輕度AP，只有部分患者出現(xiàn)中度AP(伴有胰腺局部并發(fā)癥)或嚴(yán)重AP(出現(xiàn)持續(xù)性的器官衰竭)。在輕度AP中，治療通常包括診斷評(píng)估和支持性治療；在嚴(yán)重的AP中，多采用多學(xué)科的方法，以盡量減少發(fā)病率和死亡率。臨床上，AP是外科最常見(jiàn)的急腹癥之一，本文就急性胰腺炎的流行病學(xué)、病因、診斷、危險(xiǎn)因素以及醫(yī)院早期治療的最近進(jìn)展做一綜述。

1 急性胰腺炎的流行病學(xué)

根據(jù)Krishna等人的研究[2]，美國(guó)的AP發(fā)病率正在增加，與過(guò)去幾十年的趨勢(shì)相似。該研究從美國(guó)全國(guó)住院患者樣本(NIS)中提取數(shù)據(jù)并比較兩個(gè)時(shí)間段：2009年～2012年(n = 1，070，792)和2002年～2005年(n = 945，253)。主要發(fā)現(xiàn)是住院治療的AP患者增加了13.3%(P<0.001)。 同時(shí)在住院時(shí)間方面，與2002年～2005年相比，2009年～2013年期間患者的住院時(shí)間、費(fèi)用、死亡率均有所下降。平均住院時(shí)間降低0.78 d(-0.85到-0.70;P<0.001)，與AP相關(guān)的死亡率下降了30%(3，749[1.62% ]至2，130[0.79%];P<0.001)。多項(xiàng)研究[2-5]報(bào)告了與AP相關(guān)的死亡率下降。Agarwal等人的一項(xiàng)回顧性研究表明，盡管器官衰竭和感染胰腺壞死患者的比例增加，但在印度一家三級(jí)醫(yī)療中心的整體死亡率降低了[3]。Brown等人，將這些改善的結(jié)果歸因于以下的幾個(gè)因素，包括常規(guī)使用危險(xiǎn)分級(jí)工具，提高診斷工具的效率，加快中度至重度病例的分類(lèi)以及重癥監(jiān)護(hù)病房的積極管理等[4]。

2 急性胰腺炎的病因

急性胰腺炎的發(fā)病原因較多，主要包括以下三個(gè)：膽結(jié)石相關(guān)AP、酒精誘導(dǎo)AP和高三酰甘油血癥AP[6，7]。這幾種病因所導(dǎo)致的死亡率在流行病學(xué)上統(tǒng)計(jì)基本相同，其死亡的主要原因是持續(xù)性器官衰竭(POF)，即持續(xù)超過(guò)48 h的器官衰竭。與死亡率增加相關(guān)的因素包括糖尿病[8]，醫(yī)院獲得性感染[9]和高齡(≥70歲)[10]。

迄今為止，酒精和膽結(jié)石仍然是最普遍的病因[11]。10年前的研究[12-14]報(bào)告膽道AP和酒精AP的頻率分別為40%～50%和20%。最近的一項(xiàng)研究報(bào)告，膽道AP的發(fā)生率較低(22%)，酒精AP的發(fā)生率較高(29%)，這可能是由于納入了慢性胰腺炎(CP)患者。而由于高三酰甘油血癥引起的AP較前兩者少，估計(jì)約占AP的9%[15]。

在指南和最近對(duì)AP的研究中提出了關(guān)于高三酰甘油血癥導(dǎo)致或構(gòu)成AP重要輔助因子的閾值的問(wèn)題。引起AP的三酰甘油閾值由ACG和內(nèi)分泌學(xué)會(huì)設(shè)置為至少1 000 mg/dl，由歐洲心臟病學(xué)會(huì)和歐洲動(dòng)脈硬化學(xué)會(huì)設(shè)置為至少885 mg/dl[11，15-16]。Pedersen等人根據(jù)哥本哈根普通人群研究[17](2003年～2015年)和哥本哈根城市心臟研究(1976年～2003年)對(duì)116 500名進(jìn)行三酰甘油測(cè)量的前瞻性隊(duì)列分析，以提供高三酰甘油血癥的AP危險(xiǎn)分級(jí)的證據(jù)。多變量分析顯示，與正常值(<89 mg/dl)相比，非禁食、輕度到中度升高的血漿三酰甘油(177～885 mg/dl)患者的AP的危險(xiǎn)性要高得多。Nawaz等人還報(bào)告說(shuō)，嚴(yán)重AP(發(fā)展為POF)的風(fēng)險(xiǎn)與三酰甘油值成比例增加[18]。而目前的三酰甘油AP的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)是禁飲、禁食和胰島素輸注，以降低三酰甘油水平。

3 急性胰腺炎的診斷

AP的診斷源于修訂后的亞特蘭大分類(lèi)[19]。建議在患者對(duì)初始治療48～72 h沒(méi)有改善后，行計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)[11]。與CT相比，磁共振胰膽管造影(MRCP)的優(yōu)點(diǎn)是能夠識(shí)別<3 mm的膽總管結(jié)石和胰管破裂[20]。盡管具體的指南建議提倡在早期評(píng)估AP時(shí)更選擇性地使用胰腺成像，但最近的一項(xiàng)回顧性研究[21]發(fā)現(xiàn)，與2006年～2007年相比，2014年～2015年期間早期CT或MRCP成像(在最初24 h內(nèi))的使用占比沒(méi)有顯著下降。

內(nèi)鏡超聲(EUS)和內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(ERCP)在臨床上已經(jīng)用于評(píng)估疑似急性膽源性胰腺炎患者。由于可以選擇CT或MRCP以及其他影像學(xué)診斷方法及其并發(fā)癥發(fā)生率為5%～10%，且存在涉及PEP、膽管炎、穿孔和出血的風(fēng)險(xiǎn)，因此不建議將ERCP作為純粹的診斷工具[22]。最近De等人對(duì)急性膽源性胰腺炎的超聲內(nèi)鏡和內(nèi)鏡逆行胰膽管造影進(jìn)行了系統(tǒng)回顧，包括7項(xiàng)研究，共有545例患者，得出相較于ERCP，EUS的失敗率較低，且無(wú)并發(fā)癥[23]。

4 急性胰腺炎的危險(xiǎn)因素

最近的研究針對(duì)因酒精和膽結(jié)石引起的AP，發(fā)現(xiàn)的新危險(xiǎn)因素有大麻，炎性反應(yīng)性腸病(IBD)和終末期腎病(ESRD)。

4.1吸煙與飲酒：與不吸煙者相比，目前吸煙(HR 1.75，95%CI 1.26～2.44)和曾吸煙(HR 1.63，95% CI 1.18～2.27)是AP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[24]。而酒精與胰腺炎之間的關(guān)系很復(fù)雜[25-26]。在 Samokhvalov等人的META分析中，在男性中，酒精劑量與AP風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系是線性的，但在女性中是非線性的[27]。女性在攝入酒精超過(guò)40 g/d時(shí)，AP的患病率反而降低。但具體原因尚需進(jìn)一步探討。

4.2膽結(jié)石：膽結(jié)石相關(guān)AP的風(fēng)險(xiǎn)可能受到飲食的影響：大量攝入飽和脂肪，膽固醇，紅肉和雞蛋會(huì)增加AP的風(fēng)險(xiǎn)；同時(shí)減少纖維攝入量會(huì)降低患AP的風(fēng)險(xiǎn)[28]。

4.3大麻：在美國(guó)的最近一項(xiàng)研究中，將大麻也放入了AP的可能風(fēng)險(xiǎn)因素。雖然這項(xiàng)研究[29]僅限于26例患者，15例來(lái)自病例報(bào)告，8例來(lái)自單一前瞻性研究，3例來(lái)自病例系列，但在臨床上仍可能存在臨床意義，尤其是大麻使用與特發(fā)性胰腺炎之間的關(guān)聯(lián)。在后續(xù)的隨訪中，戒斷大麻的患者不再有反復(fù)發(fā)作AP。

4.4炎性反應(yīng)性腸病(IBD)：對(duì)于IBD患者，清楚地了解AP的發(fā)生頻率和病因?qū)W對(duì)于選擇治療具有重要的意義。 Chen等發(fā)現(xiàn)IBD組與非IBD組相比，IBD組發(fā)生AP的風(fēng)險(xiǎn)較非IBD組高2.93倍(95% CI 2.40～3.58)[30]。

4.5終末期腎病(ESRD)：嚴(yán)重腎臟疾病也是胰腺疾病的一個(gè)患病因素[31]。在終末期腎病患者中，接受腹膜透析的患者患AP和AP加重的風(fēng)險(xiǎn)要高于血液透析[31-33]。最近，Chen等人確定了ESRD人群中AP的其他獨(dú)立危險(xiǎn)因素，包括老年、女性、膽結(jié)石或肝臟疾病[34]。

5 急性胰腺炎的危險(xiǎn)分級(jí)

AP危險(xiǎn)分級(jí)的目標(biāo)是識(shí)別有嚴(yán)重危險(xiǎn)病變可能的患者，包括POF，感染性胰腺壞死和死亡。該分級(jí)的基本前提是在48～72 h內(nèi)預(yù)測(cè)AP的嚴(yán)重程度，可以對(duì)患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)淖o(hù)理分級(jí)，以降低與AP相關(guān)的發(fā)病率和死亡率。最近的兩項(xiàng)指南[11，35]肯定了使用一種或多種預(yù)測(cè)工具預(yù)測(cè)AP嚴(yán)重程度的重要性。

AP的預(yù)測(cè)工具分為臨床評(píng)分系統(tǒng)、單個(gè)實(shí)驗(yàn)室值和其他變量。常用的臨床評(píng)分系統(tǒng)包括急性生理學(xué)和慢性健康評(píng)估II(APACHE II)、BISAP(血尿素氮[BUN]、精神狀態(tài)改變、全身炎性反應(yīng)綜合征、年齡和胸腔積液)、早期預(yù)警系統(tǒng)(EWS)、 GlasgowImrie評(píng)分和日本嚴(yán)重程度評(píng)分。BISAP是一個(gè)有效的臨床評(píng)分系統(tǒng)，可根據(jù)5個(gè)變量預(yù)測(cè)住院死亡率：BUN超過(guò)25 mg/dl、精神狀態(tài)改變、全身炎性反應(yīng)綜合征、年齡超過(guò)60歲或有胸腔積液。2010年，Papachristou 等人證實(shí)BISAP評(píng)分與APACHE II、CT嚴(yán)重度指數(shù)和RANSON評(píng)分在預(yù)測(cè)AP的嚴(yán)重度和預(yù)后方面同樣準(zhǔn)確[36]。而更為復(fù)雜和自動(dòng)化的機(jī)器學(xué)習(xí)算法也被開(kāi)發(fā)出來(lái)用于預(yù)測(cè)嚴(yán)重性，這種算法使用了AI技術(shù)和代謝組學(xué)技術(shù)設(shè)計(jì)，但將這些算法納入臨床應(yīng)用仍然有很大的挑戰(zhàn)性[37-39]。

6 急性胰腺炎的早期治療

AP的早期治療包括靜脈輸液、飲食、預(yù)防性抗生素、益生菌以及內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(ERCP)。

6.1靜脈輸液：靜脈輸液是治療前12～24 h AP的主要方法。AP的低血容量是由體液大量進(jìn)入第三間隙和血管內(nèi)容積減少引起的[40]。指南提倡早期液體復(fù)蘇以糾正血管內(nèi)衰竭，以降低與AP相關(guān)的發(fā)病率和死亡率。2018年AGA指南[41]提出不建議使用生理鹽水或乳酸林格液(LR)，并且建議不要使用羥乙基淀粉。

6.2飲食：AP管理中的飲食經(jīng)歷了幾次模式轉(zhuǎn)變。 在此之前的建議，讓患者保持禁飲、禁食，旨在降低對(duì)胰腺外分泌的刺激，理論上這可以降低酶引起的炎性反應(yīng)，促進(jìn)AP早期恢復(fù)。最近，重點(diǎn)已轉(zhuǎn)向早期開(kāi)始腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)以保護(hù)腸黏膜屏障。目前的指南[41-42]主張?jiān)谳p度AP中進(jìn)行早期可飲食(24 h內(nèi))。在對(duì)AP早期與延遲喂養(yǎng)的11個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的AGA技術(shù)回顧[42]中，對(duì)早期與延遲經(jīng)口進(jìn)食的結(jié)果沒(méi)有顯著的影響。在嚴(yán)重的AP和中度、重度AP(如壞死性胰腺炎)中，推薦使用EN而不是腸外營(yíng)養(yǎng)(PN)。 在針對(duì)AP的EN與PN的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[42]中，有明確證據(jù)表明EN降低了感染胰周?chē)鷫乃赖娘L(fēng)險(xiǎn)(OR 0.28，95%CI 0.15～0.51)，單一器官衰竭(OR 0.25，95%CI 0.10～0.62)和MOF(OR 0.41，95%CI 0.27～0.63)。總體而言，在重度AP中，EN比PN更有利于營(yíng)養(yǎng)支持。

6.3抗生素：最近的指南[11]不支持預(yù)防性抗生素的使用，以防止感染壞死性AP和嚴(yán)重AP 的發(fā)生。最近的AGA在一項(xiàng)涉及701名患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[42]的分析中表示預(yù)防性抗生素并不能減少感染的胰腺或胰腺周壞死和死亡率。

6.4益生菌：最近的指南[11]提倡反對(duì)使用益生菌治療嚴(yán)重的AP。Besselink等人發(fā)表的雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，益生菌并不能降低感染性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，并且和腸缺血的發(fā)生率和死亡率的升高有關(guān)[43]。最近，Gou等人對(duì)6個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行了系統(tǒng)回顧和META分析并稱(chēng)，益生菌并不能降低胰腺感染率、住院時(shí)間或死亡率[44]。

6.5內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(ERCP)：在急性膽源性胰腺炎中，對(duì)于膽道AP合并膽管炎的急診ERCP(24 h內(nèi))有普遍的共識(shí)[11，35，41，45]。在沒(méi)有膽管炎的情況下，ERCP治療持續(xù)性膽道梗阻的時(shí)機(jī)尚不清楚。先前的指南、Cochrane系統(tǒng)性回顧以及最近的2018年AGA臨床指南和技術(shù)回顧[11，35，41-42，45]都反對(duì)常規(guī)使用緊急ERCP治療急性膽源性胰腺炎。AGA[42]對(duì)8個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的935例患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)得出結(jié)論：急診ERCP與保守治療急性膽源性胰腺炎相比，對(duì)主要結(jié)局(死亡率、器官衰竭、感染性胰腺壞死和總壞死性胰腺炎)沒(méi)有顯著影響。在明確排除膽道梗阻患者研究的亞組分析中，結(jié)果也是相似的。

7 總結(jié)與展望

伴隨著國(guó)人生活水平的提高，國(guó)內(nèi)AP的發(fā)病率顯著提高，對(duì)于AP的認(rèn)知和早期治療顯得極為重要。而AP的診斷和最佳管理是一個(gè)需要多學(xué)科的系統(tǒng)方法。無(wú)論胰腺炎的嚴(yán)重程度如何，推薦的治療包括靜脈液體復(fù)蘇、必要時(shí)通過(guò)口腔或腸內(nèi)管的早期營(yíng)養(yǎng)、避免預(yù)防性抗生素、避免益生菌和對(duì)急性膽源性胰腺炎合并膽管炎患者的緊急ERCP。另一方面，需要更大量的樣本來(lái)研究早期導(dǎo)向性靜脈補(bǔ)液是否有利于患者的恢復(fù)以及減輕并發(fā)癥。另一方面，與其他病因相比，當(dāng)患者的病因是高三酰甘油血癥時(shí)，AP是否更嚴(yán)重仍需要更多的高質(zhì)量樣本進(jìn)行分析。

綜上所述，在重癥急性胰腺炎中腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持治療的使用時(shí)機(jī)、速率以及配方仍是需要進(jìn)一步的研究。