小細胞肺癌藥物治療進展研究

常 智

(天津市人民醫院腫瘤診治中心，天津 300000)

肺癌對人類的生命健康產生極大的危害，相關數據顯示，由于肺癌而導致死亡的人數全世界大約每年超過90萬。而在已經確診的肺癌種類中小細胞肺癌(SCCL)占據了13%～20%的比例，肺癌本身具有惡行程度高、侵襲力強的特點[1]，且在早期容易發生轉移。患者在進行確診時大部分已經形成了遠處轉移或者區域淋巴結轉移，沒有進行手術治療的機會，因此對于此類患者一般選擇進行放療和化療方案，而實施化療和藥物治療方案在操作上也較為方便，在縣級以上的醫院便可以進行[2-3]。隨著近年來分子生物學的不斷發展以及人們對肺癌致病因素和治療方案的深入研究，醫學上不斷出現新的化療方案和藥物治療方案，本研究將試圖對此進行闡述。

1 小細胞肺癌的臨床管理

由于小細胞肺癌本身具有較強的侵襲性，因而在臨床管理上較為復雜。一般而言，I期(T1-2N0)患者中極少數能進行手術治療，其他的則無法進行手術治療。小細胞肺癌患者在進行化療之后可進行胸部放療，從而使患者的總體生存期得到改善[4]。在當前，針對小細胞肺癌患者的標準治療方案主要是依托泊苷以及順鉑的聯合化療，為期4～6個月，在早期時需加入胸部放療。化療藥物的出現，對患者的總體生存期改善不大，在1973～2002年時其生存率提高了5%，然而總體的生存率仍然很低[5]。

2 小細胞肺癌的標準治療方案

小細胞肺癌的一線治療方案是進行聯合化療。若是單藥化療對患者只能實現3個月的療效，而使用聯合化療后可以幫助患者提高生存期，進一步控制患者的癥狀[6-8]，臨床上使用最多的是鉑制劑(碳鉑或順鉑)聯合依托泊苷。另外的化療方案還有ACE方案(依托泊普、多柔比星、環磷酞胺)、CIE方案(碳鉑、依托泊昔)、ifosaflnide、異環磷胺以及CAV方案(長春新堿、多柔比星、環磷酞胺)。后期可依據患者的不同反應選擇適合的化療方案，若是患者預后較好可以選擇CAV、PE(依托泊昔、順鉑方案)、CD(依托泊昔、E碳鉑)、ICBE(依托泊昔、碳鉑、異環磷酞胺)、ACE方案[9]；若是預后較差的患者一般選擇口服依托泊昔，或者是進行CAV、EV(長春新堿方案、依托泊昔)。

根據相關的研究顯示，方案內包含順鉑的可幫助患者改善客觀指標，且能較大概率的提高患者6個月和一年的生存期，其概率可分別提高至2.6%和4.4%。而對于方案內包含依托泊昔，不論其是否有順鉑均能幫助患者改善生存期。在針對局限期小細胞肺癌的治療上使用PE方案優勢大于CEV方案，而在針對老年局限期小細胞肺癌的治療上兩種方案均無較大的差異，其對患者的生存率沒有產生較大影響。

3 小細胞肺癌進行二線化療的藥物治療

即使在初期治療時能夠很快消退腫瘤，然而幾乎有95%的患者存在復發的可能，小細胞肺癌在二線治療藥物上其總應答率為20%。在考量是否要對患者進行搶救治療時需根據患者的身體狀況來判斷，其是否能夠耐受初次化療、推算復發的時間以及采取的初次化療方案等。若是化療階段誘導病情進展，或者是患者復發的時間<3個月，則其預后較差，且難以控制患者病情。另外，若是患者的復發時間>12個月，則可以選擇初次的化療方案實施再次化療[10-11]。若是復發時間>3個月則其患者在二線藥物的應答率方面超過30%。相關研究顯示，若是以CAV方案化療或者是金喜素對初治60 d后復發的小細胞肺癌患者進行治療，則兩者在患者的生存期、疾病進展以及應答率方面沒有產生較大影響，然而使用金喜素能夠幫助患者緩解聲音嘶啞、乏力、食欲減退、呼吸困難等癥狀，降低疾病對患者的日常活動影響[12]。對患者進行金喜素靜脈推注或者是給予口服，其產生的療效相同，患者都能很好地耐受。若是患者對于原藥敏感，則可再次選擇之前的一線化療方案進行治療，或者使用非交叉耐藥方案進行化療。目前而言，在單藥治療小細胞肺癌方面金喜素是唯一一個產生療效的二線藥物。

4 小細胞肺癌最新的化療藥物

作為半合成的一種喜樹堿衍生物，依立替康屬于拓撲異構酶l抑制劑，其能對DNA合成進行干擾，從而形成抗腫瘤的作用。但是依立替康會產生遲發型急性腹瀉、脫發以及急性類膽堿能綜合征等不良反應。若是進行單藥治療小細胞肺癌則具有活性，在與鉑合用時能產生協同作用，兩種藥物的毒性面較大。在lII期的臨床研究中顯示，在針對ED-SCLC的治療中相對于PE方案(依托泊苷、順鉑)，使用依立替康聯合順鉑進行化療產生的療效較好[13]，且能延長患者的生存期，也能明顯提高患者的兩年成活率、中位生存期以及總應答率。其產生的主要不良反應是嚴重腹瀉以及骨髓抑制，另外的實驗結果也得到驗證，但是患者使用較小的劑量，因此患者能有較好的耐受。相對比于PE方案(依托泊苷、順鉑)，使用吉西他濱以及紫杉醇無法對患者的生存期產生明顯改善作用。

5 阻抑血管生成藥物

基質金屬蛋白酶是細胞外基質蛋白發生重建降解的作用下而產生關聯的酶，在針對惡性疾病的治療中，其能對腫瘤侵襲發生血管生成產生作用。但是在針對MMP抑制劑是否能參與聯合化療的實驗中并無任何有效發現，大部分的實驗研究表明基質金屬蛋白酶對于小細胞肺癌患者的生存期沒有產生較大的影響[14-15]。

在小細胞肺癌中血管內皮生長因子是目前已知的最為關鍵的前血管生成因子，若是出現了過度表達的現象，則其與預后較差具有一定關系。易瑞沙二代是VEGFR2中的一種口服抑制劑，能和表皮生長因子受體中較小的區域進行結合，在有關異種移植小鼠模型的實驗中其試劑具有依賴性的抗腫瘤活性。

反應停由于具有免疫調節作用以及抗血管生成作用，因而被應用在實體瘤的研究中，其可誘發神經病變不良反應[16]，且是不可逆的，相關研究表明使用反應停與依托泊苷、碳鉑進行聯合化療能較為安全有效。

實驗發現，使用干擾素對小細胞肺癌患者的生存期以及復發時間沒有明顯的療效，還會提高患者的非血液學不良反應的發生率，因此在臨床治療上不推薦使用。

6 小細胞肺癌當前藥物治療的主要問題

6.1順鉑聯合伊立替康方案：在日本腫瘤協作組進行相關第一項Ⅲ期試驗中，以154例廣泛期小細胞肺癌患者進行實驗治療，給予其IP治療或者EP治療，其結果顯示IP方案的總體生存期、無進展生存期以及反應率產生療效更佳。而在使用安全方面，選擇IP方案的患者更多的出現了腹瀉癥狀，選擇EP方案的患者則更多的發生血液毒性。但是在西方進行的實驗中[17]，并沒有能證實IP方案的優勢比EP方案多。在針對331例廣泛期小細胞肺癌患者的治療中，對于EP方案以及改良IP方案的療效對比中，結果顯示無明顯差異。

在臨床治療中，使用卡鉑產生的不良反應較少，因此相關學者對其進行聯合伊立替康治療小細胞肺癌患者，結果顯示卡鉑的總體生存率更優，但是生活質量無太大差別。且在相關研究報告中，與依托泊苷聯合拓撲異構酶1抑制劑產生的療效相比，鉑類聯合拓撲替康或者伊立替康產生的療效更好，更能對患者的總生存率產生改善作用[18]。然而上述治療方案對患者的長期生存率仍沒有產生較大的作用，因此均不是治療廣泛期小細胞肺癌患者的最佳方案。EC方案或者EP方案已經成為大多數國家用于治療小細胞肺癌患者的標準治療方案，甚至在日本IP方案已經是治療小細胞肺癌患者的一線治療方案。

6.2卡鉑與順鉑：順鉑對于臨床醫生而言是一種較為麻煩的藥物，特別是在姑息治療時其給藥復雜，且還存在較多的不良反應，其中包括周圍神經毒性、腎臟毒性、耳毒性以及嚴重的惡心等。即使在臨床治療上，EP方案是治療小細胞肺癌的標準治療方案，但是大部分腫瘤科醫生還是會以卡鉑進行替代，其主要原因在于卡鉑給藥容易，并且非血液毒性較少。相關研究對于EC方案以及EP方案兩者的療效進行對比，進行6個周期的方案治療，同時進行胸部放療，其結果顯示在總體生存期、TTP以及疾病反應率方面兩種方案都沒有明顯的差別[19]。還有研究對比了以卡鉑或者順鉑作為一線治療方案而產生的療效，其結果同樣顯示兩者沒有明顯的差異，但是在實驗中使用卡鉑導致3～4級骨髓抑制的發生率更高，使用順鉑導致腎臟毒性、神經毒性、嘔吐以及發生惡心的發生率更高。因此，聯合卡鉑進行治療的方案沒有劣于順鉑，并且其產生的毒性更好進行管理。

7 小結

在當前針對小細胞肺癌的治療中，其標準治療方案是進行聯合化療。對患者聯合使用新藥，例如順鉑聯合依立替康可以幫助患者改善生存率，此結果還需進一步得到證實。小細胞肺癌復發患者需要實施進一步的治療，以便對其控制病情，可以選擇二線藥物治療或者是原方案化療。對于使用PE方案治療后復發的患者，選擇CAV方案化療更有優勢。在二線治療方面，金喜素唯一一個產生療效的新藥，相對于CAV方案來說，其對于患者的癥狀控制以及生存率更能產生作用。而對于抗血管生成制劑的使用還處于研究的階段。