醋酸亮丙瑞林對子宮內膜異位癥患者VEGF和CEA及CA125水平的影響*

孟俠， 王靜依， 劉海鳳， 楊智玲

(成都醫學院第二附屬醫院 & 核工業四一六醫院 婦產科， 四川 成都 610000)

子宮內膜異位癥是好發于育齡女性的常見婦科疾病之一，臨床表現為月經不調、痛經、不孕等，給女性患者身體健康和生存質量帶來許多困擾[1-2]。手術是治療子宮內膜異位癥的主要方法，但無法根除病灶，且術后粘連容易導致患者生育障礙，因此術后藥物鞏固治療顯得尤為重要[3]。炔雌醇環丙孕酮片對異位內膜增生有抑制作用，但作用時間短暫，對盆腔粘連無明顯治療效果，不適宜有生育愿望的患者[4-5]。醋酸亮丙瑞林可通過抑制垂體分泌性腺激素，降低性激素的分泌，促使患者閉經從而達到縮小病灶的目的，近年來在臨床治療中取得了顯著的療效[6-7]，目前關于醋酸亮丙瑞林對子宮內膜異位癥患者術后治療的相關研究較少。因此，本研究旨在探討醋酸亮丙瑞林對子宮內膜異位癥患者血清血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、糖類抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)水平的影響，為患者術后選擇鞏固藥物治療提供科學依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年2月-2019年2月收治的子宮內膜異位癥患者，符合《子宮內膜異位癥的診治指南》[8]的相關診斷標準：(1)符合子宮內膜異位癥的診斷標準，(2)超聲影像檢查卵巢子宮內膜異位囊腫處顯示為無回聲區內有密集光點，(3)病理學診斷病灶區顯示子宮內膜腺體和間質伴有炎癥反應和纖維化，(4)年齡20～40歲，(5)有痛經、持續或反復性出現慢性及周期性腹痛(除經期下腹痛)、肛門部墜痛不適等臨床癥狀，(6)均行腹腔鏡手術治療，(7)患者及家屬簽署知情同意書。排除標準：(1)有異常性器官出血而未經確診者，(2)合并有高血脂、糖尿病、高血壓等疾病者，(3)妊娠或哺乳期婦女，(4)合并心、肝、腎等其他器官嚴重病變者等，(5)3個月內服用過雌激素類藥物者，(6)對本次研究中使用藥物及成分過敏者，(7)合并有內分泌系統疾病、惡性腫瘤等疾病者，(8)其他原因引起的月經不規律及生殖道出血者，(9)臨床資料不全、無法判定療效者。納入患者140例，隨機分為觀察組和對照組，每組各70例。觀察組患者：22～40歲，平均(31.8±3.5)歲；發病部位盆腔36例、卵巢23例、其他部位11例，按美國生育協會內異癥分期(american fertility society，AFS)標準[9]分期Ⅰ期11例、Ⅱ期17例、Ⅲ期20例、Ⅳ期22例，月經周期28～31 d、平均(29.0±1.6)d。對照組：21～39歲，平均(32.4±3.6)歲；發病部位盆腔38例、卵巢22例、其他部位10例；按AFS標準分期Ⅰ期13例、Ⅱ期17例、Ⅲ期22例、Ⅳ期18例，月經周期27～31 d、平均(29.1±1.7)d。2組患者主要特征差異無統計學意義(P>0.05)，可進行對比研究。

1.2 治療方法

觀察組患者月經周期第1～5天經上臂、腹部或臀部皮下注射注射用醋酸亮丙瑞林微球(上海麗珠制藥有限公司，國藥準字H20093852，3.75 mg/支)1次，3.75 mg/次，間隔1個月再次給藥，連續治療4個月。對照組患者經期完成后口服炔雌醇環丙孕酮片(浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字H20065479，2 mg/片)，2 mg/次，1次/d，用藥3周暫停1周(經期停藥)為1個療程，連續治療4個月。

1.3 觀察指標

1.3.1血清 VEGF、CEA、CA125、雌二醇(estradiol，E2)、黃體生成素(luteinizing hormone，LH)及卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，FSH) 分別于治療前及治療4個月時采集2組患者晨起空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min離心10 min分離血清，采用酶聯免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)檢測血清 VEGF、CEA、CA125、E2、LH及FSH水平，操作過程嚴格按照說明書執行。

1.3.2視覺模擬疼痛(visual analogue score，VAS)評分 采用VAS評分評估患者治療前與治療后4個月時的腹部疼痛情況，評分范圍0～10分，0分表示無任何疼痛，1～3分表示稍有疼痛但在患者耐受范圍，4～6分表示疼痛雖在患者耐受范圍但已經影響患者睡眠質量，7～10分即表示疼痛劇烈患者完全無法耐受，影響日常生活[10]。

1.3.3月經失血圖(pictorial blood loss assessment chart，PBAC)評分 采用PBAC評分評估患者術后治療前與治療后4個月時的月經量，按照血染衛生巾面積進行分級，輕度為面積<1/3、評1分，中度為1/3～3/5、評5分，重度為面積≥3/5、評20分；記錄月經時間及月經期使用的衛生巾數量及評分，月經期所有衛生巾血染評分相加總和即為當月總PBAC評分，評分越高，表示月經量越多，>100分時判斷為月經過多[11]。

1.3.4不良反應 觀察并記錄患者治療期間不良反應(潮熱煩躁、多汗、抑郁及陰道出血等)發生頻數。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 血清VEGF、CEA及CA125水平

治療前，2組患者血清VEGF、CEA、CA125水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療4個月時，2組患者血清VEGF、CA125水平比較治療前降低(P<0.01)，觀察組低于對照組(P<0.05)，差異有統計學意義；血清CEA水平比較，僅對照組治療4個月時高于治療前，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后VEGF、CEA及CA125水平比較Tab.1 Comparison of the levels of vascular endothelial growth factor, CEA and CA125 between the two groups of patients before and after

注：(1)與觀察組同時點比較，P<0.05。

2.2 血清E2、LH、FSH水平

治療前2組患者血清E2、LH及FSH比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療4個月時，2組患者血清E2、LH及FSH均較治療前降低，且觀察組明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05或P<0.01)。見表2。

表2 兩組患者治療前后E2、LH及FSH水平比較Tab.2 Changes of E2, LH and FSH levels before and after treatment in two groups of

注：(1)與觀察組同時點比較，P<0.05。

2.3 VAS及PBAC評分

治療前2組患者間VAS評分、PBAC評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)，治療4個月時2組患者VAS評分、PBAC評分均較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01)。見表3。

表3 兩組患者治療前后VAS及PBAC評分Tab.3 Changes of VAS score and PBAC score before and after treatment in two groups of

注：(1)與觀察組同時點比較，P<0.05。

2.4 不良反應

2組患者治療期間不良反應檢出率比較，差異無統計學意義(χ2=0.201，P=0.654)。見表4。

表4 兩組患者治療期間不良反應發生情況Tab.4 Adverse reactions during treatment in two groups of patients

3 討論

子宮內膜異位癥是臨床上常見的一種進展性疾病，常采用腹腔鏡手術治療，但由于疾病本身具有侵襲性和種植性，手術難以徹底清除病灶，故術后多配合藥物治療以加強治療效果[12-13]。研究顯示，子宮內膜異位癥與卵巢分泌激素水平有關[10]。因此在術后配合激素類藥物治療，常用避孕藥炔雌醇環丙孕酮片治療，可有效治療術后疼痛及減少術后病灶復發，但關于盆腔粘連則無明顯效果，不利于患者生育[14-16]。醋酸亮丙瑞林是黃體生成激素釋放激素的高活性衍生物，在治療子宮內膜異位癥上的主要效用機制為通過調節人體的垂體器官，減少人體卵巢分泌激素，并降低血清中雌激素的水平，使患者達到閉經的效果，從而使子宮內膜異位癥的病灶縮小，達到有效改善患者自身臨床癥狀的目的[17-18]。醋酸亮丙瑞林常規使用為皮下注射給藥，雖有較好的療效，但生物穩定性差，難以穿透小腸上皮，且半衰期較短，將其與生物可降解聚合物相結合制成儲庫型的緩釋微球制劑，即注射用醋酸亮丙瑞林微球，可達到藥物均衡釋放，且起效時間可增加至1個月，從而有效地提高了藥物的穩定性[19-21]。本研究結果顯示，治療4個月時2組患者的E2、LH、FSH水平及VAS評分、PBAC評分均較治療前降低(P<0.05)，且觀察組患者的E2、LH、FSH水平及VAS評分、PBAC評分均低于對照組(P<0.05)，提示醋酸亮丙瑞林可降低子宮內膜異位癥患者雌激素水平，有效緩解患者腹部疼痛，減少月經量，其原因可能是醋酸亮丙瑞林通過對垂體細胞的抑制，減少了雌激素的分泌，從而抑制雌激素介導的炎癥反應，因炎癥因子刺激的減少可緩解患者腹部疼痛，且雌激素水平的降低使子宮內膜異位病灶縮小，從而減少出血量，與徐建鋒等[22]研究結果相符。已有研究發現，VEGF在子宮內膜異位癥中發揮著重要的生理作用，可以為異位生成的腺上皮細胞提供物質基礎，促進異位內膜的增生與侵入[23-24]；也有研究顯示，CA125在子宮內膜異位癥患者體內的水平有一定的升高，CEA是一種大分子糖蛋白，二者均是檢測子宮內膜異位癥的因子[25]。本研究結果提示，治療后較治療前比較，2組患者血清VEGF、CA125水平均降低，且觀察組患者均低于對照組(P<0.01)，但CEA差異無統計學意義(P>0.05)，提示醋酸亮丙瑞林可有效阻滯疾病的進展，降低子宮內膜異位癥患者腫瘤標志物物水平，CEA無差異可能與納入樣本數量過少有關。此外，本研究結果顯示，2組患者不良反應發生率差異無統計學意義(P>0.05)，提示醋酸亮丙瑞林治療子宮內膜異位癥患者與炔雌醇環丙孕酮片相比并不增加不良反應，安全性較好。

綜上所述，醋酸亮丙瑞林可有效緩解子宮內膜異位癥患者疼痛，減少月經量，降低血清VEGF、CA125水平，抑制雌激素分泌，具有可靠的安全性，值得臨床推廣應用。