外周血Hb及PLGF和PI聯合檢測對早發型子癇前期孕婦再妊娠的診斷價值*

王茜， 趙金珩， 李娟， 賈燚鑫， 桑雪梅， 謝君怡然， 孫麗君， 楊清

(1.唐山市婦幼保健院 婦產科， 河北 唐山 063000； 2.中國醫科大學附屬盛京醫院 第一微創婦科,北京 110004)

早發型子癇前期(PE)是指孕22周前胎盤血管發生病變的一類妊娠高血壓疾病[1]，在首次妊娠時可導致孕婦肝、腎等器官發生非平行性損害，極易引起胎兒早產等不良圍生結局，可顯著增大母嬰病死率。研究發現，既往有妊娠高血壓疾病的孕婦再次妊娠時的早發型PE的復發率較高，臨床癥狀及母嬰并發癥較首次妊娠也更為嚴重[2-4]。目前學術界關于早發型PE再發的具體病因尚無確切定論，最新研究指出，前次妊娠分娩孕周<34周，多胎受孕以及合并心腦血管疾病、腎衰等病史的孕婦，隨后妊娠PE的整體再病風險更高，高齡、肥胖、吸煙、兩次妊娠間隔(<7年)是早發型PE復發的高危因素[5-6]。近年來隨著我國二胎政策的實行，早發型PE的再發率呈現出高速增長趨勢，并表現出復雜化、嚴重化的特點，現已成為影響我國孕婦生產質量的主要妊娠并發癥，加強監測、積極預防并密切隨訪是臨床診治早發型PE的基本原則[7]。對于再次妊娠時早發型PE早期監測指標選取和預防性藥物的使用，國內外暫無統一指南，相關研究也鮮有報道，本研究對再次妊娠早發型PE孕婦外周血血紅蛋白(Hb)、胎盤生長因子(PLGF)及子宮動脈搏動指數(PI)聯合檢測，分析這些指標與小劑量阿司匹林干預治療效果的關系，為臨床管理PE相關疾病提供參考，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取80例首次妊娠確診為早發型PE、再次于2016年4月～2018年4月住院分娩的經產孕婦作為實驗組，再根據治療方法將其隨機均分為A組(40例)、B組(40例)。研究對象納入標準：(1)B超檢查為單胎受孕，胎兒發育正常；(2)孕婦年齡21～42歲；(3)2次分娩間隔2年以上；(4)自愿參加本研究并簽署知情同意書。排除合并血液科、腫瘤科、神經科等基礎內科嚴重疾病者，排除心、肝、腎或肺等器官功能嚴重不全者，排除入院3個月內接受過阿司匹林、低分子肝素、或鈣劑等治療者，排除阿司匹林成分嚴重過敏史者。另選取80例同期規范產前檢查的健康經產孕婦作為對照組。對照組孕婦平均年齡(28.19±5.17)歲，平均孕(12.78±7.15)周；實驗A組平均年齡(26.65±4.79)歲，平均孕(11.98±2.04)周；實驗B組平均年齡(27.69±4.85)歲，平均孕(11.56±1.86)周；正常組孕婦平均年齡(27.78±5.02)歲，平均孕(13.84±6.96)周。對照組及實驗A、B組孕婦年齡及孕周等比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 治療方法

實驗A組孕婦于孕13周采取小劑量阿司匹林治療，每天于飯后睡前(20 ∶00～23 ∶00)溫水口服阿司匹林腸溶片(國藥準字H20030396，山東新華制藥股份有限公司)75～100 mg，療程6周；實驗B組孕婦同孕期采取口服白色腸溶淀粉片劑治療，療程6周。兩組孕婦分娩結束后均隨訪2周。

1.3 檢測指標

(1)Hb及PLGF檢測：采集孕婦空腹外周靜脈血8 mL分為2管，一管加入EDTA抗凝、混勻后在血細胞分析儀上測定Hb含量，另一管3 000 r/min離心分離血清、加入鼠抗PLGF單克隆抗體、嚴格按照試劑盒說明檢測PLGF濃度。(2)PI檢測：孕婦取側臥位或仰臥位，分別從孕婦兩側子宮肌層經由髂骨動脈遠端分叉處找到子宮螺旋動脈，連續獲取至少3個形態高度類似或心動周期穩定的多普勒頻譜，探頭頻率為2.5～5.0 MHz，取2次測量平均值作為結果。

1.4 觀察指標

比較2組孕婦孕12周時的血清Hb、PLGF濃度及PI值，比較單一指標檢測、或3項指標聯合檢測對早發型PE的檢出率、假陽性率、特異度、敏感度、受試者工作特征(ROC)曲線下面積(AUC)；比較治療后實驗A、B組孕婦的早發型PE、晚發型PE、重度PE、輕度PE的再發率及PE總再發率，比較治療后孕婦胎盤早剝、肝腎功能損害、產后出血發生率及嬰兒死亡、破宮產、早產、低體重兒發生率。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 Hb和PLGF濃度及PI值

結果顯示，實驗組孕婦外周血Hb和PLGF濃度顯著低于對照組，PI值顯著高于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組孕婦Hb和PLGF濃度及PI值Tab.1 Comparison of Hb concentration, PLGF concentration and PI values in two

2.2 單一指標或3項指標聯合檢測對早發型PE的預測價值

結果顯示，Hb、PLGF及PI3項指標聯合檢測對早發型PE的檢出率、特異度、敏感度、AUC值均顯著高于各單一指標檢測，而假陽性率顯著低于各單一指標檢測。見表2。

表2 單一指標或3項指標聯合檢測對早發型PE的預測價值Tab.2 Comparison of the detection effect of single and multiple factors

注：(1)與Hb、PLGF及PI單一指標比較，P<0.05。

2.3 治療后實驗組孕婦早發型PE相關疾病再發率

治療后，A組孕婦早發型PE、晚發型PE、重度PE及總再發率顯著低于B組孕婦，差異有統計學意義(P<0.05)，2組孕婦輕度PE再發率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 治療后實驗組孕婦的子癇前期相關疾病再發率比較Tab.3 Comparison of recurrence rate of preeclampsia related diseases between two groups of pregnant women

2.4 實驗組孕婦母嬰圍生結局

結果顯示，B組孕婦胎盤早剝、肝腎功能損害發生率及嬰兒剖宮產率、早產率、低體質量兒發生率顯著高于A組，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組孕婦產后出血率及嬰兒死亡率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 實驗組孕婦母嬰圍生結局Tab.4 Comparison of outcome between two groups

3 討論

關于早發型PE的發病機制，臨床尚未達成共識，大多認為早發型PE是一種由胎盤灌注不足及缺氧引發的胎盤源性疾病。現有研究指出，胎盤及血清中的PLGF、可溶性fms絡氨酸激酶-1(sFLT-1)、妊娠相關血漿蛋白-A(PAPP-A)的水平與早發型PE的發生或發展存在不同程度的聯系[8]。PLGF是一種由血管內皮滋養層細胞合成分泌的生長因子，可通過與sFLT-1相結合參與血管重鑄[9]。有研究發現，早發型PE孕婦的血清PLGF濃度呈退行性下降，可造成血管重鑄受限而導致發病，在孕12～15周的下降水平最高，因此臨床常將此時間點作為預測PE的早期信號診斷時間，雖然其理想的預測效能也已被國內的研究證實，但仍存在著PE整體檢出率偏低，對重度PE、早發型PE檢測的敏感度、特異度不佳等缺點[10]。近年來隨著超聲診斷技術的快速發展，PI、MAP等血液動力學參數已廣泛應用于臨床診斷妊娠高血壓疾病。研究發現，PE孕婦絨毛滋養細胞浸潤不足可導致血管重塑異常，造成胎盤血供不足[11]。有研究發現，PI檢測早發型PE的敏感度可達89.5%，但對其他PE疾病的預測價值還有待提升[12]。Hb是一種氧負載蛋白質，其濃度低于100 g/L可提示孕婦妊娠期內存在營養不良。有最新研究指出，營養不良所致的貧血、低蛋白血癥以及胎盤代謝紊亂可能與早發型PE發病有關。隨著近年來妊娠期營養不良的問題日益凸顯，Hb的輔助診斷作用受到臨床高度重視[13]。目前多因素聯合診斷是早發型PE孕婦再次妊娠時的首選預測方案，但關于其指標的選取和組合，臨床尚處于摸索階段。本研究結果顯示，實驗組孕婦外周血Hb和PLGF濃度顯著低于對照組，PI值顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，表明Hb、PLGF及PI的水平均可作為預測早發型PE發病的指標。對預測效能比較，結果顯示除假陽性率外，Hb、PLGF及PI聯合預測的檢出率、靈敏度、特異度及AUC值均明顯高于各一檢測指標，提示Hb、PLGF及PI聯合檢測對早發型PE發病的預測價值更確切。由于早發型PE發病涉及多種因素，是多環節、多系統參與的過程，且受多種基因、蛋白質的調控。Hb、PLGF及PI這種組合可從不同方面對早發型PE發病進行預測，有助于提升診斷精度。

在治療方面，阿司匹林是臨床應用最廣、使用時間最長的子癇前期預防性藥物[14]。研究發現，阿司匹林可在不影響前列環素(PGI2)分泌的前提下，對環氧酶-1(COX-1)在內皮細胞上的合成進行抑制，導致受其催化的血栓素A2(TXA2)合成受限，從而維持TXA2與PGI2之間的轉換平衡，有效緩解了血小板聚集和血管收縮，增強了血小板和凝血系統的活化效應[15-16]，有助于在妊娠早期抑制或阻斷早發型PE的發生。有研究發現，對高危因素的PE經產孕婦應用小劑量阿司匹林治療，可使PE總的再發率下降，胎兒死亡、早產等不良妊娠率顯著降低。近年來英國、加拿大等國家已將小劑量阿司匹林預防高危PE孕婦列入指南[17]，并推薦用藥劑量為75～160 mg，時間在孕13～16周。但目前關于首次妊娠確診為早發型PE孕婦再次妊娠時的預防治療，國內相關報道較為少見；本研究結果顯示，除輕度PE外，實驗A組孕婦早發型PE、重度PE等相關疾病的再發率均明顯低于B組，表明應用小劑量阿司匹林可有效預防早發型PE病史孕婦的再發。另外A組孕婦的胎盤早剝、肝腎功能損害的發生率及嬰兒早產率、破宮產率、低體重兒發生率均明顯低于B組，表明小劑量阿司匹林治療可顯著改善母胎雙方的妊娠結局，提高生產質量。而2組產后出血率、死亡率組間比較差異無統計學意義(P>0.05)，提示孕早期小劑量阿司匹林不會增加產后出血及死產風險。

綜上所述， Hb、PLGF及PI聯合檢測能提高首次妊娠確診為早發型PE的孕婦再次妊娠時再發PE的預測能力，同時小劑量阿司匹林預防治療可顯著降低孕婦PE相關疾病的再發風險，并能明顯改善母嬰圍生結局，值得推廣應用。