IgA腎病的循證治療進展

陶珊珊，彭曉杰

（江西省兒童醫院腎內科，南昌 330000）

IgA腎病（IgA nephropathy,IgAN）是目前全世界最常見的原發性腎小球疾病之一，亞太地區發病率高于歐美[1]，在我國約占原發性腎小球疾病的30%～40%[2]。IgA腎病主要表現為血尿和（或）蛋白尿，伴有不同程度的高血壓及腎功能受損，是一種慢性進展性疾病，是導致成人慢性腎臟病（chronic kidney disease,CKD）和終末期腎臟病 （End-stage renal disease,ESRD）的主要原因，約1/3患者在發病后10-20年進入ESRD[3]。我國IgA腎病的5年存活率為85.1%，10年為77.1%[4]。目前，IgA腎病尚缺乏統一的治療方案。自腎素-血管緊張素受體阻滯劑 （renin-angiotensin system blockers,RASBs）用于調節腎臟血流動力學、降低尿蛋白，已成為IgA腎病以及其他慢性腎臟病的基礎治療[5]。而關于激素以及其它免疫抑制劑的隨機對照試驗（Randomized controlled trial,RCT）結論卻并不一致，其它諸如扁桃體切除術、魚油、抗凝治療等，均缺乏嚴格的RCT支持。基于現有的循證依據，2012年改善全球腎臟病預后組織 （kidney disease:improving global outcomes,KDIGO)和2014年日本腎臟病學會（japanese society of nephrology）先后發布了IgA腎病循證指南[6,7]，確認了RASBs在IgAN治療中的基礎地位，對包括激素在內的免疫抑制治療仍無法給出明確指導意見。本文從指南及近年相關的RCT研究出發，旨在梳理IgA腎病的治療現狀，尤其激素治療的地位與證據，為該病提供更多的參考信息。

1 腎素-血管緊張素受體阻滯劑

腎素-血管緊張素受體阻滯劑（RASBs）包括血管緊張素轉化酶抑制劑 （angiotensin-converting enzyme inhibitor,ACEI）和血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin receptor blocker,ARB）。 21 世 紀 初，RASBs從降壓藥轉向調節腎血液動力學、減少尿蛋白排泄、延緩腎小球硬化[8]，研究還發現腎小球系膜細胞具有血管緊張素Ⅱ受體，誘導腎小球系膜基質生成和硬化[9]。這一轉變和發現闡明了RASBs在減緩任何類型腎臟疾病的非免疫進程中的關鍵性作用，尤其對于尿蛋白＞1g/d的患者。2003年西班牙的Praga M等[10]對RASBs在IgAN中的作用首次發表了前瞻性隨機對照研究，對44例尿蛋白≥0.5g/d、血肌酐≤1.5mg/dl的原發性IgAN患者隨訪7年，接受依那普利組的患者Kaplan-Meier腎存活率為92%而接受其他降壓藥的患者僅為55%（P＜0.05）；同時依那普利組蛋白尿顯著降低，而對照組則趨于升高（組間P＜0.001）。隨后，Coppo發表了一項多中心、安慰劑對照、雙盲設計的RCT研究[11]，通過COX多因素分析發現ACEI的治療是IgAN預后的獨立預測因素。一項納入了11個RCT、共585名患者的薈萃分析也證實了ACEI/ARB在保護腎功能（P＜0.00001）和減少蛋白尿（P＜0.00001）方面具有顯著效果[12]。STOP-IgA是近年一項隨機對照試驗[13]，招募有進展風險的IgAN患者，旨在觀察在RASBs治療基礎上添加激素及免疫抑制劑是否有額外的受益，結果發現先進行的6個月單獨RASBs治療后，已有1/3患者失去了進展風險（尿蛋白＜0.75g/d）。2012年的KDIGO指南與2014年的日本指南均建議尿蛋白＞1g/d患者使用ACEI或ARB藥物治療。目前研究建議在可耐受的情況下最大程度的腎素-血管緊張素 （reninangiotensin system,RAS）阻斷治療，但并未給出明確的劑量[14]。理論上ACEI與ARB聯合用藥可實現充分的RAS阻斷，且被RCT研究證實降尿蛋白作用更強[15]，但由于聯合用藥可致高鉀血癥、低血壓和腎功能受損的風險增加而不被指南推薦[16]。

2 糖皮質激素

2.1 糖皮質激素的發展 對IgAN病機制的研究發現，沉積在腎小球的IgA并非只是被動地被系膜細胞吞噬，它可以激活系膜細胞，產生基質，促進炎性細胞因子釋放，從而導致腎小球硬化[17,18,19]，而糖皮質激素具有強大的抗炎作用和較弱的免疫抑制功能，為激素治療IgAN提供了理論基礎。1986年日本的Kobayashi等發表了第一份糖皮質激素對IgA腎病有益的前瞻性研究[20]，該研究發現口服潑尼松40 mg/d、于1-2年內逐漸減少，對保護腎功能有益。繼續隨訪10年，激素仍發揮作用[21]。但該研究只納入了具有進展風險的早期IgA腎病患者（尿蛋白在1-2g/d、估算腎小球濾過率≥70 ml/min·1.73m2、病理嚴重性積分≥7），且為非隨機對照研究。 此后 Pozzi[22]、Manno[23]、Lv[24]等設計了更為嚴謹的RCT試驗，成為KDIGO指南的循證基礎。但當時可用的高質量RCT并不多，2015年一項納入了Cochrane數據庫的32項RCT研究、共1781名IgAN患者的薈萃分析[25]支持激素在降低尿蛋白、穩定腎功能方面的作用，其中有2項RCT提示激素聯合RASBs效果更顯著。但是，同KDIGO指南一樣，這些研究未能回答激素的受益是否隨著蛋白尿的水平、基線腎功能以及腎臟病理損傷程度而變化。Tesar V等[26]從IgAN牛津分類的歐洲驗證研究 （VALIGA）中回顧性研究了1147例IgAN患者，中位隨訪4.7年，發現無論初始估算腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate,eGFR）如何，激素均降低了進展風險，包括減少尿蛋白、延緩腎功能下降速度，增加腎臟存活率，并且收益與該人群中蛋白尿的程度成正比，在停止激素治療后數年仍發揮作用。同時該研究發現當尿蛋白高于 3g/d（P=0.001）或高于 1g/d（P=0.03）時,激素的作用最大；而當尿蛋白＜1g/d時，激素未表現出任何優勢。與單獨使用RASBs治療相比，激素聯合RASBs治療組表現為M1、S1或T1的患者其腎功能下降率更低，蛋白尿改善更明顯。但由于這是一項回顧性研究，對臨床指導意義有限。2016年一項薈萃分析[27]納入了3項前瞻性研究、共325例IgAN患者，發現無論初始CKD的分期和組織學損傷如何，激素均可降低蛋白尿水平并增加時間平均蛋白尿（Time-averaged proteinuria,TAP）＜1g/d 的比例，同時發現腎功能正常的患者發生重大不良事件的風險較低，腎功能受損和聯用免疫抑制劑的患者發生重大不良事件的風險增加。

關于激素劑量及療程是否影響療效的研究不多。2003年日本一項RCT研究表明應用低劑量激素(20mg/d)并逐漸減量和維持治療2年能使IgAN患者受益[28]。但2012年Lv等一項納入了9個RCT、共536名IgAN患者的萃薈分析[29]發現，高劑量和短期治療（潑尼松>30mg/d或大劑量靜脈甲強龍沖擊，≤1年）產生了顯著的腎臟保護作用，而低劑量、長期使用激素則沒有。

2.2 STOP-IgA與TESTING研究 由于既往關于激素對IgAN有益的RCT研究多數是由于對照組的eGFR快速下降所致，這本身可以通過更為嚴格的支持治療來改善，近年來兩項設計更為嚴謹的大型RCT研究備受矚目。2015年來自德國的一項RCT研究（STOP-IgA）[30]納入了337名有進展風險的患者 （尿蛋白＞0.75g/d但＜3.5g/d、合并高血壓、eGFR＜90ml/min·1.73m2但≥30ml/min·1.73m2），在接受6個月ACEI類藥物治療后，約1/3患者尿蛋白下降至0.75g/d以下，仍符合納入條件且同意接受隨機對照試驗的患者162名分別進入支持治療組（使用ACEI）和免疫抑制治療組（單用激素或激素聯合環磷酰胺及硫唑嘌呤）。隨訪1年時，單用激素組的平均尿蛋白顯著降低，并在隨訪的3年里維持穩定，隨訪結束時30%達到臨床完全緩解（尿 蛋 白/肌 酐＜0.2 且 eGFR 下 降＜5ml/min·1.73m2）；激素聯合環磷酰胺及硫唑嘌呤組在隨訪第1年時尿蛋白略有下降，在隨訪3年時再次上升，僅有11%完全緩解。而支持組在隨訪結束時僅有5%完全緩解。另外，試驗發現免疫抑制組的鏡下血尿較支持組明顯減輕（P=0.004）；但是兩組在eGFR降低速率方面無顯著差異。副作用方面，免疫抑制組的感染率及糖耐量受損、體重增加的發生率更高。STOP試驗讓我們看到，盡管激素及免疫抑制療法可降低蛋白尿，但并未對有進展風險的IgAN患者提供實質的腎臟益處。

由北京大學第一醫院參與的國際多中心隨機雙盲對照試驗（TESTING研究）[31]原計劃招募5個國家750名患者，隨訪中位時間5年，擬評估激素對IgAN的長期療效及安全性，但由于嚴重不良事件較多而提前中止，最終僅納入了包括中國及澳大利亞在內的262名患者，隨訪中位時間2.1年。研究者將經過嚴格RAS阻斷至少3個月、尿蛋白仍＞1g/d且eGFR 在 20-120 ml/min·1.73m2的患者隨機分配至激素組（n=136，口服甲強龍0.6-0.8mg/d，最大48mg/d，治療2個月后逐漸減量，總療程共6～8 個月）和安慰劑組（n=126），主要結局為較基礎eGFR降低40%、腎衰竭和腎衰竭引起的死亡。最終被納入的患者平均 eGFR為 54.9 ml/min·1.73m2，平均尿蛋白2.4g/d。激素組平均每年eGFR下降速率顯著低于安慰劑組（P=0.03）,激素組有8例（5.9%）出現腎臟主要結局，而安慰劑組有20例（15.9%），激素組腎衰竭風險降低近3倍（P=0.02）。尿蛋白方面，隨訪結束時激素組TAP（1.37g/d）顯著低于安慰劑組（2.36g/d，P＜0.001）。嚴重不良事件發生率激素組為20例（14.7%），安慰劑組僅4例（3.2%），激素組顯著高于安慰劑組 （P=0.01）。TESTING研究提示激素可顯著降低有進展風險（尿蛋白＞1g/d）的IgAN患者的尿蛋白水平，減少了三分之二的腎衰竭事件，但明顯增加了嚴重不良事件（包括死亡）的發生率。另外，我們同時發現激素組的鏡下血尿緩解率顯著高于安慰劑組 （P=0.01），而近年的研究表明血尿的緩解有利于提高IgAN的腎存活率[32]。

對進展性的IgAN進行免疫抑制治療的兩個大型RCT試驗（STOP-IgA、TESTING）結論不盡一致。STOP-IgA研究提示免疫抑制治療對eGFR下降速率無保護作用，與TESTING結論相反。STOP試驗中約12%的高危患者（蛋白尿＞3.5g/d，eGFR＜30ml/min·1.73m2，或6個月支持治療中eGFR降低＞30%）被排除，根據KDIGO指南這部分患者很可能從激素中獲益。被納入患者的eGFR年下降率僅為1.6ml/min·1.73m2，短期內難以觀察到治療的益處。而TESTING研究納入了東亞血統的個體，且人均 eGFR 年下降率（6.95ml/min·1.73m2）遠高于STOP-IgA，由此可能納入了更多能從免疫抑制治療獲益的人群。一致的是，兩個試驗均提示激素能顯著降低有進展風險的IgAN患者的尿蛋白水平，而蛋白尿是公認的影響IgAN預后的指標，蛋白尿的減少已被證實可作為RCT試驗的替代終點[33]。TESTING研究顯示了激素對腎臟的保護作用，但因安全性考慮被提前終止，從而并未得出激素治療獲益的明確結論，繼續長期隨訪參加研究的患者或許能得出更積極的結論。在嚴重事件發生率方面，兩者相似（分別為8.1%和9.8%）。

目前尚未有RCT研究針對病理特征設計治療方案。事實上，某些病理特征對免疫抑制治療有應答，研究證實牛津分型的E1預測對激素治療反應良好，M1、T1、T2是需要激素治療的獨立預測因子[23]。

2.3 糖皮質激素的靶向治療 近年來研究顯示IgAN的發病機制與腸道粘膜免疫障礙有關[34]。已有研究證實IgAN患者的腸道粘膜淋巴組織（mucosal-associated lymphoid tissue,MALT） 對腸道內的某些食物成分和致病菌產生的脂多糖具有高反應性[35]。在IgAN中的全基因組關聯研究（genomewide association study,GWAS)已經確定了易感性基因，這些基因與維持腸上皮屏障，腸炎癥和腸對粘膜病原體的反應有關[36]，腸-腎連接是近年研究的熱點[37]。為此，瑞典學者開展了布地奈德新型靶向釋放制劑 （TRF-布地奈德）的臨床研究[38]，該藥是首個針對MALT為靶點的制劑，旨在將藥物遞送至腸道回盲部，抑制腸道粘膜B細胞活化和增殖，并減少全身激素帶來的副作用。這是一項隨機雙盲安慰劑對照試驗 （NEFIGAN），將150名原發性IgAN患者隨機分配至3組：TRF-布地奈德8mg/d、TRF-布地奈德16mg/d和安慰劑組，3組同時配合RAS阻斷的基礎治療。2017年在柳葉刀雜志上公布了2b期臨床試驗結果，經過9個月的治療以及3個月的隨訪，接受TRF-布地奈德（8mg/d、16mg/d）治療的患者尿蛋白/肌酐較基線下降24.4%（21.5%、27.3%），而安慰劑組尿蛋白/肌酐較基線僅降低0.74%；接受TRF-布地奈德（8mg/d、16mg/d）治療組的eGFR分別較基線下降0.9 ml/min·1.73m2和 0.6 ml/min·1.73m2，安慰劑組則下降達9.8 ml/min·1.73m2。3組的不良事件發生率無顯著差異。該研究提示RASB聯合TRF-布地奈德能有效降低IgAN患者尿蛋白，且目前已有TRF-布地奈德在兒童病例中的成功報道[39]，但研究隨訪期短，無法判斷該療法是否具有長期的腎臟受益，期待后續隨訪觀察。

3 支持治療

一般支持治療主要包括：⑴飲食治療：Cochrane研究證實，限制蛋白質的攝入可使CKD患者的腎衰竭發生率降低31%[40]，但是在IgAN中暫未發現相關證據，因此在IgAN治療中很少采用。但限制鈉攝入已被證實能降低IgAN患者的蛋白尿，即使對于血壓正常者仍適用[41]，且低鈉飲食能加強RASBs的降蛋白作用[42]。⑵優化體重：體重指數過高（＞23 kg/m2）或過低（＜18.5kg/m2）均能增加IgAN患者ESRD的風險[43,44]。

4 扁桃體切除

IgAN被認為與異常糖基化的IgA1產生過多并沉積在腎臟所致[45]。有研究通過切除扁桃體來減少上呼吸道感染，以減少異常糖基化的IgA1產生，從而減輕尿蛋白。但目前多數研究為回顧性，受影響因素較多，療效仍不確定，有益的研究多來自于亞洲[46],而歐洲的大型回顧性研究并發未現益處[47]。造成這種差異可能與種族有關，亞洲的IgAN發病率及ESRD風險亦高于歐美[48]。另外，扁桃體切除時機的不同也可能造成差異。日本通常在診斷后立即行扁桃體切除術,而歐洲僅在扁桃體炎反復發作之后才行手術切除。這種差異導致兩個指南的不一致：KDIGO指南不建議IgAN患者行扁桃體切除，而日本指南則建議無論有無扁桃體炎病史，均應在診斷后盡早切除。扁桃體切除術是否能讓IgAN患者受益,未來還需嚴格的RCT研究來證實。

5 免疫抑制劑

IgA腎病發病與免疫異常有關，為免疫抑制劑供了理論基礎，但目前缺乏數據支持在IgAN中使用傳統的免疫抑制劑，2012年的KDIGO指南不推薦使用激素聯合環磷酰胺或硫唑嘌呤，除非表現為新月體型或快速進展性IgA腎病，同時不推薦使用霉酚酸酯。

5.1 環磷酰胺、硫唑嘌呤 英國的Ballardie在2002年發表了一項關于激素聯合環磷酰胺（CTX）及硫唑嘌呤治療IgAN患者的單中心隨機對照試驗[49]，該研究首次將納入對象限定為腎功能快速受損的進展性IgAN患者（n=38），在隨訪5年后聯合免疫抑制療法的腎存活率達72%，而支持治療組僅有5%；聯合免疫抑制療法使腎衰風險降低4倍（P＜0.005）。盡管該試驗存在納入樣本少、血壓控制過高（＜160/90mmHg）、缺乏 RAS 阻斷、未設計單用激素作對照等缺陷，一定程度上提示免疫抑制療法能使特定的患者受益。STOP-IgA試驗[30]在此基礎上改進了實驗設計，避免了上述缺陷，設計了激素組作為觀察對象，結果發現激素組的完全緩解率最高，而添加CTX和硫唑嘌呤并未增加獲益，且副作用增加。但STOP-IgA的缺陷在于未招募高度進展的IgAN患者，而這部分患者有可能從聯合免疫抑制療法中獲益。另一項前瞻性、非盲性研究[50]對12例臨床表現為高血壓和蛋白尿（尿蛋白均大于1g/d，其中有8例表現為腎病水平蛋白尿）、組織學表現為伴有新月體 （新月體數量≥10%）的增生性IgA腎病患者予激素聯合環磷酰胺治療，6個月后所有患者血肌酐水平下降（P＜0.03）、尿蛋白顯著下降（P＜0.01），同時重復腎活檢發現細胞性新月體、毛細血管內皮增生消失，但腎間質纖維化無改變。為觀察長期療效，研究者匹配了病情相似的12例歷史對照組，在隨訪36個月后發現治療組的ESRD發生率 （1/12）低于對照組 （5/12）。另外，Rasche等對31例進展性IgAN患者給予口服激素聯合CTX沖擊、隨后以霉酚酸酯作為序貫維持治療，中位隨訪期6.2年，結果顯示持續的免疫抑制治療可顯著改善腎臟的存活率[51]。單獨針對硫唑嘌呤的研究較少。Pozzi等將46名腎功能嚴重受損（血肌酐＞2.0mg/dl）的患者隨機分配至激素聯合硫唑嘌呤組（20例）和單用激素組（26例），在治療1年、中位隨訪期4.5年后，兩組尿蛋白均顯著下降（P＜0.001），但兩組間尿蛋白水平及6年腎存活率無顯著差異[52]。

5.2 霉酚酸酯 霉酚酸酯。霉酚酸酯的治療一直存在爭議。一項納入了8個RCT的薈萃分析表明，霉酚酸酯治療緩解率高于安慰劑，但人種亞組分析發現僅在亞洲能得出有益的一致結論[53]。但早期的研究未考慮組織學對治療結局的影響，一項隨訪6年的回顧性研究發現未接受激素及免疫抑制治療的IgA腎病患者，毛細血管內皮細胞增生（E1）是腎臟存活的最佳預測指標[54]，經各種免疫抑制治療后重復腎活檢，E1病變明顯減少[55]。對于輕度蛋白尿患者 （尿蛋白＜0.5g/d），E1病變是預測疾病進展的危險因素[56]。多項研究表明，霉酚酸酯對毛細血管內皮增生、新月體等增生性改變有應答。一項回顧性研究發現經霉酚酸酯單藥治療2年后，重復腎活檢提示毛細血管內皮細胞增生、細胞/纖維性新月體顯著減輕，系膜區IgA沉積也顯著減少，且停用霉酚酸酯1年后，患者仍能維持組織學的改善以及腎功能的穩定[57]。Hou等[58]將176名表現為增生性病變（細胞纖維性新月體、毛細血管內皮細胞增生）的IgAN患者隨機分配至霉酚酸酯聯合低劑量強的松組、以及單獨使用高劑量強的松組，共治療6個月，隨訪1年，發現兩組的完全緩解率相當，而聯合治療組的副作用顯著減少，提示霉酚酸酯能夠減少激素用量。

5.3 他克莫司 一項納入了7個RCT、共374名患者的薈萃分析表明，與僅使用激素或安慰劑治療相比，中/低劑量激素聯合他克莫司有更高的完全緩解率，尿蛋白下降更顯著，但血清肌酐、eGFR無顯著差異，并且不良反應增加[59]。而另一項薈萃分析發現，較安慰劑或激素治療相比，單用他克莫司或他克莫司聯合激素治療輕-中度腎損害的IgA腎病不僅在降低尿蛋白、保護腎功能方面無顯著獲益，還可能導致血肌酐的升高[60]。

5.4 羥氯喹 隨著IgAN發病機理及羥氫喹抗炎、免疫調節作用機制的研究深入[61,62]，近幾年有研究關注了羥氯喹在IgA腎病中的作用[63]。北京大學第一醫院進行了一項隨機雙盲安慰劑對照試驗[64]，將60名平均eGFR為53.8 ml/min·1.73m2、尿蛋白排泄量中位數為1.7g/d的原發性IgAN患者在RASBs治療基礎上，隨機分配至羥氯喹組及安慰劑組，治療6個月后發現羥氯喹組的尿蛋白顯著下降，平均尿蛋白水平低于安慰劑組（P=0.002）。另一項病例對照研究[65]比較了羥氯喹與激素在IgAN患者中的療效，治療6個月時羥氯喹組的尿蛋白下降百分比略低于激素組 （分別為-48.5%和-62.9%，P=0.006）,兩組的時間平均尿蛋白水平相當（P=0.48）。副作用方面，羥氯喹在兩項試驗中均未發現嚴重不良事件（SAE），而激素組有6.5%患者出現 SAE（P=0.03）。

6 其他療法

6.1 魚油 在一些小型RCT的研究中，魚油被指出可延緩IgAN患者腎功能喪失[66,67]，薈萃分析提示雖然魚油對減輕IgAN患者尿蛋白有一定幫助，但對腎功能沒有影響[68]。日本指南推薦在IgAN中使用魚油，KDIGO指南建議在充分支持治療后仍有持續蛋白尿的患者中使用。

6.2 抗凝治療 抗血小板藥被廣泛用于日本人群IgA腎病的治療，薈萃分析[69]表明，抗血小板藥可降低IgAN患者的尿蛋白并保護腎功能。但是，納入的高質量研究很少。近期一項RCT在嚴重的兒童IgA腎病中應用免疫抑制劑聯合華法林和雙嘧達莫治療，發現抗凝治療使尿蛋白減少、并降低了腎小球硬化趨勢[70]。

7 小結

IgA腎病是一類慢性、進展性疾病，預后差異性大。影響IgAN預后的因素很多：易感基因、臨床表現、病理改變等，對治療的反應存在差異，加上觀察周期的長短不一，導致相關RCT研究結論未能統一。新型靶向治療以及分子生物療法正在向傳統治療提出挑戰。未來，對IgAN患者進行風險分層、并制訂個體化治療方案，將是IgAN治療的新方向。