Gilbert綜合征合并巨幼細胞貧血1例

康虹陽，佟長青

(河北北方學院附屬第一醫院 血液科，河北 張家口 075000）

Gilbert 綜合征（Gilbert syndrome, GS）是一種先天性血清膽紅素增高癥，以黃疸為主要臨床表現。同時合并巨幼細胞貧血非常少見，容易造成漏診。將河北北方學院附屬第一醫院血液科收治的1 例GS 合并巨幼細胞貧血患者報道如下。

1 臨床資料

患者，男性，27 歲。因乏力、食欲不振1 個月，皮膚鞏膜黃染1 周，于2018年7月19日入院。患者原于1 個月前大量飲酒后出現乏力、食欲不振，未引起重視。1 周前發現皮膚鞏膜黃染，在當地醫院查血常規：白細胞3.76×109/L，血紅蛋白92 g/L，平均紅細胞體積105.9 fl，血小板84×109/L，考慮為血液病至本院就診，查血常規：白細胞3.55×109/L，血紅蛋白87 g/L，平均紅細胞體積104 fl，平均紅細胞血紅蛋白量38.3 pg，平均紅細胞血紅蛋白濃度369 g/L，血小板75×109/L，網織紅細胞3.3%；生化指標：谷草轉氨酶47 u/L，總膽紅素79.43 μmol/L，間接膽紅素69.29 μmol/L，乳酸脫氫酶2 025 u/L，α-羥丁酸脫氫酶2 315 u/L。門診以全血細胞減少原因待查收入院。既往史：2年前因貧血、黃疸在當地醫院予以葉酸、維生素B12治療后好轉。查體：體溫36.5℃，脈搏88 次/min，呼吸20 次/min，血壓17.16/7.98 kPa，中度貧血貌，皮膚黃染，無蜘蛛痣及肝掌，鞏膜黃染，心肺無異常，腹平軟，肝脾肋下未觸及，肝區無叩擊痛，無腹水癥，雙下肢無水腫。入院后完善實驗室檢查，血清葉酸濃度：21.49 ng/ml（3.38 ～5.38 ng/ml）、 維 生 素B12濃 度：84 pg/ml（211 ～911 pg/ml）；直接及間接抗人球蛋白試驗均陰性；肝炎標志物：乙肝表面抗體為陽性，丙肝抗體為陰性；抗內因子抗體為陰性；外周血涂片：紅細胞大小不等，未見球形紅細胞及紅細胞碎片；骨髓象：骨髓增生極度活躍，粒細胞系占34.5%，紅細胞系占57.5%，紅細胞系增生明顯，以中晚紅為主，部分可見巨幼樣改變，成熟紅細胞大小不等，易見嗜多色紅細胞及點彩紅細胞，全片共見巨核細胞30 個，片中血小板散在（見圖1）；胸腹16 排CT 平掃無明顯異常。診斷為巨幼細胞貧血，給予維生素B12治療后，患者癥狀好轉。入院后第10 天復查血常規：白細胞4.9×109/L，血紅蛋白108 g/L，平均紅細胞體積106.2 fl，平均紅細胞血紅蛋白量38.5 pg，平均紅細胞血紅蛋白濃度354 g/L，血小板227×109/L，網織紅細胞7.9%；生化指標：谷草轉氨酶41 u/L，總膽紅素74.43 μmol/L，間接膽紅素61.53 μmol/L，乳酸脫氫酶642 u/L，α-羥丁酸脫氫酶598 u/L。患者黃疸無明顯改善，進一步查紅細胞滲透脆性試驗為陰性；葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（glucose-6-phosphate dehydrogenase,G6PD）基因突變檢測為陰性；膽紅素尿苷葡萄糖醛酸轉移酶基因（UGT1A1基因）突變檢測示UGT1A1基因存在變異，位于第1 個外顯子（Exon1）的c.211G＞A，最終診斷為GS 合并巨幼細胞貧血。

圖1 骨髓象 （光學顯微鏡×400）

2 討論

巨幼細胞貧血是由于葉酸和/或維生素B12缺乏，細胞DNA 合成障礙引起的一種大細胞性貧血。臨床表現為貧血、消化道癥狀、神經系統損害等。因發生骨髓原位溶血，患者常出現間接膽紅素升高的表現。本例患者以乏力、食欲不振、黃疸為主要臨床表現；因工作原因平素飲食不規律；血常規示全血細胞減少，大細胞性貧血；肝功能示膽紅素升高，以間接膽紅素為主；血清維生素B12濃度明顯減低，明確診斷為巨幼細胞貧血，給予維生素B12治療后，貧血逐漸好轉，但膽紅素水平無明顯下降。分析黃疸原因，患者間接膽紅素升高明顯，可排除梗阻性黃疸及肝細胞性黃疸；追問病史，發現患者運動或飲酒后有黃疸表現，且母親及姐姐有間斷黃疸病史，應警惕患者是否存在遺傳性溶血性貧血如G6PD 缺乏癥、遺傳性球形紅細胞增多癥，或遺傳性膽紅素代謝障礙性疾病如GS，因此行紅細胞滲透脆性試驗、G6PD基因突變檢測及UGT1A1基因突變檢測。本例患者外周血涂片未見球形紅細胞，紅細胞滲透脆性試驗為陰性，G6PD基因突變檢測為陰性，可排除遺傳性球形紅細胞增多癥和G6PD 缺乏癥；UGT1A1基因突變檢測到UGT1A1基因存在變異，位于Exon1 的c.211G＞A，最終診斷為GS 合并巨幼細胞貧血。

GS 是一種先天性血清膽紅素增高癥，遺傳方式為常染色體隱性遺傳和常染色體顯性遺傳（不完全外顯）。位于染色體2q37 位點的UGT1A1基因發生缺陷，導致尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉移酶-1（UDPglucuronosyltransferase 1, UGT1）表達下降，間接膽紅素無法轉變為直接膽紅素，因此出現間接膽紅素水平升高。該病多于15 ～30 歲發病，男性多見，多有家族史。起病隱匿，臨床表現為長期間歇性輕度黃疸，患者多無明顯癥狀，少數可能有輕度乏力、納差或肝區不適。劇烈運動、勞累、饑餓、創傷、感染，或者妊娠可能為誘因導致黃疸加重。該病預后一般良好，無需特殊治療，可通過戒酒、休息等方式減輕癥狀，并可試用苯巴比妥誘導UGT 活性，促進膽紅素排泄[1]。該例患者UGT1A1基因的第1 個外顯子第211 位的鳥嘌呤（G）突變為腺嘌呤（A），導致編碼產物中第71位甘氨酸變為精氨酸（Gly71Axg），此突變位點在日本人、韓國人及中國人中常見[2]。

GS 合并巨幼細胞貧血較少見，巨幼細胞貧血可表現為黃疸，以間接膽紅素升高為主，與GS 相混淆，容易造成漏診。因此在臨床中遇到黃疸患者，無法用一種病解釋時，應想到GS。需要臨床醫生仔細詢問病史，完善相關檢查，避免漏診、誤診。