老年人牙齒缺失與癡呆及認知功能障礙風險相關性的Meta分析*

喻思思，羅拯，楊玉娟，李沐

（1 江西中醫藥大學護理學院，江西南昌，330004；2 南昌大學第一附屬醫院神經內科，江西南昌，330006）

癡呆是一種認知功能衰退及不可逆轉的神經退行性疾病，表現為記憶喪失、神經精神癥狀、定向障礙、判斷力受損、人格改變和運動功能喪失等［1］，是最常見與年齡相關的疾病之一。據調查顯示［2］，每年大約有990 萬人新發癡呆癥，預計到2050年，受影響的患者數量將達到約13 150 萬。而更多的人患有輕微的認知障礙，其不僅導致患者生活質量降低，而且給社會和家庭帶來極大的心理經濟負擔。越來越多的研究表明［3-9］老年人口腔狀況不良，特別是缺齒與癡呆癥及認知障礙的發生有關，表明缺齒可能是癡呆的一個可改變的危險因素。然而，這些關聯在其他許多觀察性研究［10-12］中還未統一。在ARRIV E 等［6］研究中，缺齒與癡呆風險的相關性只存在于教育水平較低者，調整該混雜因素后則未發現二者的相關性。而在PAGANINI-HIL 等［7］研究中，缺齒與癡呆風險的相關性也只存在于婦女中。最近一項針對日本社區老年人的橫斷面研究顯示［13］，缺牙與計算能力顯著相關，但與記憶障礙無關。多項系統評價［14-17］在這個問題上亦沒有達成統一的立場。由于目前癡呆尚無有效治療方法，因此確定可改變的危險因素以試圖干預和降低疾病發生十分必要。本研究擬通過對缺齒與癡呆及認知功能障礙相關的隊列研究進行Meta 分析，以探討缺齒是否是引起老年人群癡呆發生的獨立危險因素，為今后醫療保健預防老年人癡呆發病及認知功能障礙提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計算機檢索中文數據庫中國知網、萬方、維普；英文數據庫 PubMed、Web of Science、Cochrane Library 等有關缺齒引起認知功能障礙及癡呆風險的隊列研究，檢索時間從建庫至2019年12月。檢索方式以主題詞結合自由詞進行檢索，主要檢索詞為：“癡呆”“阿爾茲海默病”“認知功能障礙”“缺齒”“牙齒脫落”“口腔健康”“dementia”“Alzheimer”“mild cognitive impairment” “cognitive impairment”“cognitive decline” “cognitive disorder” “memory disorder”“tooth loss”“missing teething”“oral health”“dental care”等，以滾雪球方式手工檢索納入的參考文獻。

1.2 文獻納入標準與排除標準

1.2.1 納入標準 ①研究類型：隊列研究，可提取與癡呆及認知障礙相關風險的比值比（odds ration，OR）、風險比（hazard ratio，HR）、相對危險度（relative risk，RR）。②研究對象：研究之初無癡呆及認知功能障礙的老年人，年齡≥55 歲。③暴露因素：牙齒缺失.④結局指標：癡呆及阿爾茲海默癥的發?。徽J知功能障礙。

1.2.2 排除標準 ①綜述、信件、評述、個案報道及動物研究； ②重復、數據不全或無法利用的文獻；③非中文、英文的文獻。

1.3 文獻質量評價

納入文獻質量由兩名研究者采用紐卡斯爾-渥太華量表（the Newcastle-Ottawa Scale，NOS）［18］分別進行評價并交叉核對。該量表主要根據三個方面對研究質量進行評價，分別為選擇暴露、可比性及隨訪結局，其中選擇暴露最高4 顆星，可比性最高2 兩顆星，隨訪結局最高3 顆星，納入研究≥7顆星則評為高質量研究。

1.4 資料與數據提取

兩名研究員分別采用NoteExpress 軟件獨立進行文獻篩選，提取數據并將結果交叉核對。如出現異議，則由第三名研究員通過三人討論，最后作出裁定。研究者共同提取文章相關信息：作者姓名、出版時間、發表地區、研究對象基本特征、暴露因素、樣本量、混雜因素調整、OR、HR、RR 及其95%置信區間等。

1.5 統計學分析方法

采用STATA13.1 軟件進行Meta 分析。當顯示不同數量缺齒時，使用最大缺齒量癡呆風險與最小缺齒量癡呆風險之比來進行分析［19］。RR 作為計算合并效應的指標，HR 直接被視為RR［1］。當疾病風險小于20%時，OR 近似于RR，可將OR 作為RR 進行合并［20］，當疾病風險較大，通過 公式Relative risk=odds ratio/［（1-P0）+（P0×odds ratio）］將OR 轉化為RR 進行合并，其中Po是對照組結局指標的發生率［21］。使用Cochran 的Q 檢驗和Chisquare（I2）檢驗研究間異質性，當I2>50%表明研究間存在異質性，采用隨機效應模型，反之使用固定效應模型，以P<0.05 為差異具有統計學意義。并采用敏感性分析探討異質性來源，采用漏斗圖判斷是否存在發表偏倚，以檢驗整個研究的穩定性。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

文獻篩選流程以及結果見圖1。由圖1可見，檢索相關文獻共1 461 篇。剔除重復文獻后獲得871 篇，通過閱讀文題和摘要排除783 篇文獻，通讀全文后排除77篇文獻，最后共納入11 篇［4，6-9，11，22-26］文獻。

2.2 納入文獻基本特征及質量評價

納入文獻基本特征見表1。由表1可見，納入11 篇 均為英 文文獻［4，6-9，11，22-26］，共237 584 例 研究對象。納入文獻質量評價見表2，由表2可見，納入11 篇文獻［4，6-9，11，22-26］均為高質量文獻。

圖1 文獻篩選流程以及結果

2.3 Meta 分析結果

2.3.1 缺齒引起癡 呆發 病風 險 9 項研究［4，6-9，11，24-26］報道了缺齒引起癡呆的風險，研究對象共234 933例，缺齒引起癡呆森林圖見圖2及圖3。調整混雜因素前，6項研究［6-7，9，25-26］異質性有統計學意義（P＜0.001，I2=87.2%），選用隨機效應模型，由圖2可見，合并效應量為［RR 1.71，95%CI（1.17～2.49）］，差異具有統計學意義（P<0.001），表明缺齒是癡呆的危險因素。調整混雜因素后，3 項研究［8，11，25］調整年齡因素后，不存在異質性（P=0.087，I2=0.0%），采用固定效應模型進行Meta 分析，由圖3可見，合并效應量為［RR 1.79，95%CI（1.54～2.09）］，表明缺齒是獨立于年齡之外癡呆的危險因素。9 項研究［4，6-9，11，24-26］調整所有混雜因素后，異質性無統計學意義（I2=42.4%，P=0.085），合并效應量為［RR 1.32，95%CI（1.22～1.43）］，差異具有統計學意義（P<0.001），表明牙齒缺失是癡呆的獨立危險因素。

表1 納入文獻基本特征

（續上表）

2.3.2 缺齒引起認知障礙發病風險 4 項研究［8，22-23，26］報道了缺齒引起認知障礙的風險，研究對象共14 308 例，缺齒引起認知障礙森林圖見圖4及圖5。其中3 項研究［8，22-23］調整年齡與性別因素后，異質性有統計學意義（P=0.017，I2=75.3%），采用隨機效應模型，由圖4可見，合并效應量為［RR 1.81，95%CI（1.06～3.08）］，差異具有統計學意義（P=0.030），表明缺齒為獨立于年齡和性別因素之外引起認知障礙的風險因素。4 項研究［8，22-23，26］調整所有混雜因素后，異質性無統計學意義（P=0.124，I2=47.9%），采用固定效應模型進行Meta 分析。由圖5可見，合并效應量為［RR 1.46，95%CI（1.29～1.67）］，差異具有統計學意義（P<0.001），表明缺齒是老年人發生認知障礙的獨立危險因素。

表2 納入文獻質量評價 （n=11）

圖3 缺齒引起癡呆風險的森林圖

圖4 缺齒引起認知障礙風險的森林圖

圖5 缺齒引起認知障礙風險的森林圖

2.4 敏感性分析

采用STATA 13.1 軟件進行敏感性分析以探究各研究對整體的影響。依次剔除任何一項研究進行合并，結果沒有明顯變化，表明Meta 分析結果基本穩定。

2.5 發表偏倚

采用漏斗圖檢驗納入文獻的發表偏倚，結果顯示P＞0.05，提示不存在發表偏倚。

3 討論

3.1 缺齒引起癡呆及認知障礙的可能機制

本研究結果顯示，老年人認知障礙與牙齒缺失之間存在關聯，缺齒量多的老年人患癡呆及認知功能障礙的風險明顯增加。此結果與多項研究報道［10，12-13，22，27-29］相似。其相關機制可能有以下幾種。

第一是患者在缺齒之前長時間存在口腔炎癥，尤其是牙周炎，這種由牙周病細菌引起的慢性炎癥性疾病會破壞牙齒周圍的牙槽骨，最終導致牙齒脫落［30］。本文納入的多篇文獻［4，8，22，24-25］均對研究對象進行了口腔檢查，其均表示癡呆患者在缺齒前可能長期存在牙齦出血［8］、牙周炎癥或損傷［4，25］及其他口腔炎癥［22，24］的狀況。YOO 等［24］指出，積極治療牙周病患者的癡呆風險能明顯降低，牙周炎癥與認知功能障礙顯著相關。DOMINY 等［31］研究報道，引起人類牙齦疾病和牙齒脫落主要原因的牙齦卟啉單胞菌可通過口腔感染定植于大腦組織中，并分泌有害蛋白、引發β-淀粉樣蛋白沉積，造成癡呆癥。RAJEEV 等［32］也表明，牙周炎加重了阿爾茨海默病模型小鼠腦淀粉樣蛋白-β 沉積引起的腦炎癥。該系統綜述指出［32］，在阿爾茨海默病患者的大腦中也發現了其他口腔細菌。這些口腔細菌可誘導促炎細胞因子和內毒素，而這些細胞因子和內毒素可能跨越血腦屏障，導致神經元和血管損傷［33］。

另一種可能是牙周炎和/或缺齒引起的營養不良可能導致認知下降［7］。據報道，維生素B［34］、維生素C［35］和ω-3 脂肪酸［36］對維持認知功能十分重要。而由缺齒導致的牙合力較低的老年人不能攝入足夠的維生素、葉酸和膳食纖維，導致營養不良進而引起認知功能障礙的發生［37］。其次，牙齒健康不良與慢性炎癥和營養缺乏有關，而這兩者均是老年癡呆患者認知障礙的原因之一［38］。

第三種可能是缺齒和咬合力降低導致咀嚼刺激減少，從而引起大腦功能的下降。研究證明［39］，咀嚼刺激對海馬的形態和功能具有重要作用，而海馬對人類情景記憶的形成和恢復具有重要意義，與癡呆癥密切相關。其次，缺齒可能導致咀嚼相關的感覺沖動減少，例如與軀體感覺皮層相關的下顎運動減少，從而導致軀體感覺皮層在新皮層和海馬之間提供的回路減少［40］。FUKUSHIMANAKAYAMA 等［41］的動物實驗顯示，咀嚼刺激對海馬的影響可能是通過在小鼠體內表達一種神經營養因子來實現的。所以，咀嚼功能障礙是癡呆的流行病學危險因素之一［42］。同時，牙齒脫落后海馬谷氨酸的釋放也會減少，導致神經元興奮性降低［43］，進一步加重癡呆及認知障礙的發生。

3.2 缺齒與癡呆以及認知障礙的相關性分析

認知功能還受到多種因素的影響，其中衰老起著至關重要的作用。研究指出［24］，癡呆癥的風險隨著年齡的增長而增加。同時年齡也是造成牙齒缺失的主要原因，隨著年齡的增加，機體組織發生萎縮和衰退，到了80 歲以后組織萎縮下降達50%，缺齒的發生頻率 也隨之增加［44］。YOO 等［24］研究發現，年齡對于認知障礙及癡呆發生率與牙齒缺失的相關性都有統計學意義。此外，性別、受教育水平等因素也是影響缺齒及癡呆發生的重要因素。多項研究［17，23-24］表明，相對于女性，男性老年人因缺齒導致癡呆的風險更大。ARRIVE 等［6］研究指出，在受教育程度較低的人群中，缺失牙齒11 顆或11 顆以上的老年人患癡呆癥的風險較低。而STEWART 等［11］在調整年齡因素并將教育水平作為變量時，缺齒造成的癡呆風險在教育水平較低者中不變，而在教育水平較高老年人中降低，故教育水平對缺齒與癡呆相互關系的影響有待進一步研究。此外，患者疾病史、用藥史、吸煙、飲酒等其他因素也是癡呆的重要因素。

明確老年人癡呆及認知障礙的發生是由于牙齒缺失造成還是其他危險因素導致十分必要。本研究納入11 篇文獻，大多都對年齡、性別、教育水平等混雜因素進行了調整，其中多項研究［24，11］對年齡進行亞組分析以調整年齡對癡呆的累積影響。本研究在調整年齡及性別因素后，合并效應量依然顯示，缺齒量大的老年人患癡呆和認知障礙風險更大，表明缺齒可能是獨立于年齡、性別及其他混雜因素之外導致癡呆及認知障礙的危險因素。

3.3 研究局限與可靠性分析

本研究存在一定局限性，納入研究大多未對癡呆進行分型，TAKEUCHI 等［9］研究顯示，缺齒與血管性癡呆無相關性，此兩者的關系還需進一步深入研究。但本研究通過全面和系統的方法回顧了目前發表的關于缺齒和癡呆風險的文獻，所有納入研究質量高、樣本量大、隨訪時間長、暴露可靠、結局評價好，且均采用隊列設計，排除了橫斷面和病例對照研究的因果關系及潛在偏倚。同時，異質性檢驗、發表偏倚及敏感性分析均顯示整個研究穩定性較好，所以本研究結果較為可靠，可為今后衛生保健預防癡呆、認知障礙提供參考依據。

4 結論

綜上所述，缺齒老年人更傾向于發生認知功能障礙及癡呆，缺齒量大的老年人患認知障礙的風險更高。預防性管理口腔疾病，特別是牙周病，可能有助于神經退行性疾病的預防管理。關于如何進行進行預防性管理提出以下幾點建議：由于老年人普遍存在“老了就會掉牙”的認知誤區，醫護工作者首先應通過多種途徑和手段為老年人樹立正確的口腔保健意識，增強老年人口腔保健的能力。其次，鼓勵老年人保持良好的營養供應，均衡膳食，增加水果蔬菜及微量元素如鈣、鐵以及維生素的攝入。最后，鼓勵老年人定期進行口腔檢查，出現口腔疾患如牙齦出血、紅腫及疼痛等及時就醫。一旦缺齒不可避免，鼓勵老年人佩戴義齒，維持正常的咀嚼能力和咬合力是幫助老年人保持認知功能的一種有效措施。