中藥抗結直腸癌的作用機制研究進展

李變麗，陳華國，趙 超，周 欣*

1貴州師范大學 貴州省山地環境信息系統與生態環境保護重點實驗室；2貴州師范大學 喀斯特山地生態環境保護與資源利用協同創新中心；3貴州師范大學 貴州省藥物質量控制及評價技術工程實驗室，貴陽 550001；4貴州中醫藥大學，貴陽550002

結直腸癌(colorectal cancer)，又稱大腸癌，包括結腸癌、直腸癌，分別是女性和男性中第二位和第三位最常見的癌癥[1]，發病率僅次于胃癌和食管癌，是目前最常見惡性腫瘤之一，由于早期癥狀不明顯，大多數患者確診后，多已處于晚期，此癌癥不僅對消化系統造成損傷，而且若腫瘤轉移，還將損害淋巴、肝臟、肺臟、骨骼等，危及生命安全，因此，尋找有效的治療方案已成為國內外學者的研究熱點。

結直腸癌的發病原因是復雜的，多與飲食、生活環境、遺傳因素有關。據不完全統計發現，對于結直腸癌患者的治療，臨床上多采用手術治療，大部分患者會選擇切除部分直腸或結腸，進而出現術后副作用，即腸道吸收功能因腸黏膜面積縮小而減退，降低機體的免疫功能，最終患者會出現腹瀉、腹痛等癥狀[2]，這些影響著患者的正常生活質量，為了緩解并減少患者術后不良反應，隨著中醫藥的發展，我國現多采用中醫藥聯合治療結直腸癌。中藥有效成分主要通過破壞癌細胞的生存環境，促進其凋亡，增強機體自身免疫力，通過人體自身免疫系統將其病原體消滅，以達到抗癌的作用[3]。中藥治療雖療程較長，但長期堅持治療，可達到整體調節的作用，且毒副作用較小，研究表明[2]，對于結直腸癌術后腹瀉等癥狀，使用真人養臟湯加減治療的效果是非常明顯的。中藥在腫瘤治療中發揮著越來越重要的作用，成為抗腫瘤藥物篩選的熱點領域[4]。本文將圍繞常見抗結直腸癌的中藥實例、作用機制兩方面進行以下綜述。

1 抗結直腸癌的中藥實例

1.1 中藥復方

中藥復方成分多，藥理作用復雜，可通過多種途徑發揮抗腫瘤的作用[5]。研究發現，常見的健脾類、解毒類、化瘀類等中藥復方可以抑制結直腸癌細胞的生成，其作用機制對抗結直腸癌的研究具有一定的參考依據。詳細見表1。

1.2 中藥提取物

研究發現，中藥水提取物、醇提取物、氯仿提取物等具有抗結直腸癌的作用，詳細見表2。

1.3 中藥單體化合物

研究發現，中藥活性成分生物堿、酯、多糖、醌類等已被廣泛應用于抗結直腸癌的研究，詳細見表3。

2 中藥抗結直腸癌作用機制

結直腸癌是消化系統中最常見的惡性腫瘤之一，中藥有效成分對SW480、SW620、HCT-116等結直腸癌細胞具有明顯的抑制作用，研究表明，中藥抗結直腸癌的作用機制因化學成分不同而不同，且即使化學成分相同，中藥不同，其作用機制也是有區別的，其作用機制主要包括：抑制癌細胞增殖、誘導細胞凋亡；抑制癌細胞遷移、侵襲；抑制新生血管的生成；阻滯細胞周期；增強機體免疫力，詳細如下。

續表3(Continued Tab.3)

圖1 中藥抗結直腸癌作用機制網絡圖Fig.1 Network diagram of anti-colorectal cancer mechanism of traditional Chinese medicine

2.1 抑制癌細胞增殖、誘導細胞凋亡

腫瘤細胞惡化的主要原因是細胞快速增殖、凋亡受阻，因此通過誘導腫瘤細胞正常凋亡、抑制其增殖可以有效治療腫瘤。Liu等[51]研究表明，人參皂苷Rh2可通過降低人結直腸癌細胞的耐藥性來抑制細胞增殖和遷移、促進細胞凋亡，提示可將人參皂苷Rh2作為治療結直腸癌化療耐藥的候選藥物。研究發現通過介導相關通路可抑制其癌細胞增殖、誘導凋亡，如：Wnt信號通路、p38-MAPK信號通路、p53信號通路等。Li等[52]研究表明，體外培養人結直腸癌SW480細胞，依次加入50、25、12.5、6.25 μmol/L漢黃芩素，結果顯示，漢黃芩素能夠減少Wnt/β-catenin信號通路激活對有機體的損傷，促進Bax蛋白表達，導致癌細胞凋亡。

2.2 抑制癌細胞遷移、侵襲

惡性腫瘤的遷移及侵襲能力越強，其脫離原位，轉移至其他部位的能力就越強，將導致癌癥的復發及病變，抑制此途徑可作為治療腫瘤的一個重要環節[53]。Lan等[54]在一項關于人參皂苷抑制結直腸癌的研究報告中顯示，在免疫紊亂小鼠腹腔注射人參皂苷Rb2(5 mg/kg)，觀察人參皂苷Rb2是否會干擾并抑制腫瘤細胞的轉移，結果顯示腫瘤轉移數目在小鼠的腎、肝中呈下降趨勢，由此推斷，人參皂苷Rb2可以有效的抑制結直腸癌細胞的轉移。中藥有效成分丹參酮ⅡA(TanⅡA)可通過調控細胞粘附分子的表達從而抑制腫瘤的侵襲和轉移[55]。此外，Zheng等[42]采用人結直腸癌HT-29細胞裸鼠模型發現，木犀草的有效成分木犀草素(100 mg/kg)可以通過上調miR-384、下調結直腸癌細胞和組織中多效蛋白PTN的表達，抑制HT-29細胞遷移和侵襲，發揮抗癌作用。

2.3 抑制新生血管的生成

血管的營養供給與腫瘤的發生發展密不可分，它作為腫瘤生長的重要因素之一，將會降低腫瘤細胞的遷移速率[56]。Tang等[57]研究表明，使用人參皂苷Rg3注射在患有結直腸癌小鼠的腹腔，且組織中的內皮細胞采用抗CD34抗體，對LoVo和SW620原位異種移植物進行免疫組織化學檢查，結果顯示，經Rg3處理的LoVo和SW620原位異種移植物的微血管密度降低，從而抑制新生血管的形成，提示人參皂苷Rg3可作為治療結直腸癌的候選藥之一。

2.4 阻滯細胞周期

細胞增殖的前提條件是細胞不受干擾地從上一期進入到下一期，完成有絲分裂過程，將細胞周期分為G0-G1-S-G2期，每一期細胞受阻，都會影響且阻滯細胞過程。研究結果顯示，中藥通過阻滯不同細胞周期，抑制結直腸癌細胞的發展，抑制癌癥病變。

2.4.1 S期

研究表明，牡丹皮、徐長卿中的有效成分丹皮酚下調Bcl-2mRNA、COX-2、p53及其蛋白表達水平，升高鈣離子濃度，增加RUNX3基因轉錄，誘導細胞凋亡，上調p27表達，將癌細胞阻滯于S期，發揮抗癌作用[51]。三七不同部位的有效成分可以降低人結腸癌SW480細胞株的活性，并將其細胞株阻滯于細胞周期中的S期和G2/M2期，促進SW480細胞凋亡[58]。此外，一項關于白藜蘆醇對KRAS突變結直腸癌細胞HT-29細胞作用的研究指出，白藜蘆醇增加了程序性細胞死亡蛋白4的表達，使細胞周期阻滯于S期，抑制癌細胞增殖，并誘導HT-29細胞凋亡[59]。

2.4.2 G1/S期

G1/S轉換是細胞用來調節細胞周期進程從而調節細胞增殖的兩個主要檢查點之一，Jiang等[60]研究黃芩D對HT-29細胞周期的影響，采用PI染色法將不同濃度的黃芩D(0.5、1.5、2.5 mg/mL)作用于HT-29細胞，并進行了熒光細胞分選分析，結果顯示，黃芩素促進HT-29細胞凋亡主要途徑是阻斷癌細胞于G1/S期。

2.4.3 G0/G1期

研究表明，中藥新藥低極性人參皂苷ALK有效地阻滯HT-29、SW480細胞進入增殖周期，停滯于G0/G1期，其增殖指數明顯下降，提示ALK阻滯細胞周期是其抑制結直腸癌細胞增殖的作用之一[61]。

2.4.4 G2/M期

一項關于小檗堿的研究表明[62]，小檗堿可以抑制結腸癌細胞SW480的病變和復發，主要是通過增加P21、相關凋亡蛋白Bcl-2的表達，介導內源性線粒體凋亡途徑，阻滯G2/M期，促進癌細胞凋亡，此外，小檗堿也可以抑制新生血管的生成。Ji[63]的研究表明，斑蝥有效成分斑蝥素發揮抗結直腸癌作用主要是通過阻斷癌細胞G2/M期，上調凋亡蛋白、抑癌基因蛋白的表達，從而加快了HCT-116細胞、SW480細胞的凋亡。

2.5 增強機體免疫力

免疫系統抑制腫瘤細胞生長主要是通過清除壞死組織，殺滅腫瘤細胞。藥理實驗表明，半枝蓮提取物漢黃芩素能促進機體免疫細胞對腫瘤的殺傷作用[64]，主要通過T細胞、NK細胞發揮機體抗腫瘤作用，隨著漢黃芩素濃度的增加，T淋巴細胞數量呈現濃度依賴性增加狀態，巨噬細胞吞噬癌細胞的速率加快，機體的免疫功能增強[65]。此外，Son等[66]研究發現中藥半枝蓮的有效成分多糖提取物，能增強細胞和體液免疫應答，因此可用于需要增強的免疫功能的患者。Cao等[67]研究發現，益氣解毒湯對患有氣血虧虛證的結直腸癌患者，可以降低患者的腫瘤標志物水平，增強患者的免疫功能。

3 總結與展望

綜上所述，結直腸癌細胞轉移快、治愈難度高，隨著中藥的不斷發展，中醫藥結合治療癌癥已成為研究熱點，在抗結直腸癌的治療中發揮越來越重要的作用，結直腸癌的發病機制復雜，需要通過多種途徑和方法干預癌細胞的發展，中藥以其成分多樣，作用廣泛著稱，其治療結直腸癌主要通過抑制癌細胞增殖、誘導細胞凋亡、阻滯細胞周期等途徑發揮抗癌作用，具有毒副作用小、安全、有效、多靶點等優勢，受到醫藥學界的廣泛關注，因此，尋求毒性小、效能高的中藥應用于臨床已成為近年來抗癌的熱點。

但是，目前對中藥抗結直腸癌的研究存在以下幾個問題：(1)實驗研究不夠深入，其作用機制的研究主要集中在細胞層次，對于動物、臨床相關研究報道較少，且體內、體外實驗相結合的報道也較少，缺少有力的證據。(2)復方制劑的研究較少，對于大多數復方制劑的研究，并未指出具體抗結直腸癌的成分，沒有體現出傳統中藥復方中各味中藥君臣佐使的關系，機制不明確。(3)對于中醫藥聯合治療結直腸癌，且能達到標本兼治作用的相關報道較少。中藥成分是復雜多樣的，且提取工藝還不夠成熟，我們應結合現代科學研究方法，明確中藥中抗結直腸癌的具體化學成分，以確保臨床用藥安全。因此，還需要醫藥工作者不斷地探討、深化研究，從多方面進行考察，優化結直腸癌的治療方案，以此來減輕此類疾病帶來的危害，對加強中藥抗結直腸癌的研究具有很大的價值和意義。