慢性乙肝病毒攜帶者抗病毒治療必要性的研究進展

537000廣西玉林市紅十字會醫院感染性疾病科，廣西玉林

有報道顯示，全世界3%～5%人口為慢性乙肝病毒(HBV)攜帶者，且存在一定地域性差異[1]。我國是HBV 攜帶者大國(約有7 000 萬人)，患者感染后如任其發展，將會發生慢性乙型病毒性肝炎、重型肝炎、肝硬化，甚至肝細胞癌。研究報道顯示[2]，53.0%肝細胞癌患者由于HBV 感染引起，盡管乙肝疫苗已被普及應用，能使乙肝發生率、傳播率獲得大幅度降低，但疫苗對于部分HBV-DNA載量較高孕婦所生新生兒無明顯效果。目前，臨床上對于HBV 攜帶者缺乏有效治療方法，且核苷酸類似物在短期內無法根除HBV，而長期使用抗病毒治療易產生耐藥、相關不良反應，導致對于HBV 攜帶者臨床上是否需要進行抗病毒治療存在爭議[3-4]。因此，本文以慢性HBV攜帶者為起點，分析慢性HBV攜帶者抗病毒治療必要性、可行性，并綜述如下。

慢性HBV攜帶者特點

近年來，隨著醫療技術的不斷發展，人們對于慢性HBV 攜帶者病原學、病毒免疫學及組織病理學有了全新認識，具體如下。

慢性HBV 攜帶者的病原學特點：慢性HBV 攜帶者是指乙型肝炎表面抗原持續6 個月或以上，以丙氨酸氨基轉移酶為代表，肝功能生化指標持續異常，且患者未見厭油、納差、肝區疼痛等臨床癥狀與體征。臨床研究表明，HBV 復制狀態能影響慢性HBV 攜帶者預后，且臨床可分為活躍期與非活躍期兩種[5]。對于HBV 感染者，病毒顆粒能通過胞飲等作用直接進入肝細胞中，并且在生物酶作用下形成穩定雙鏈共價閉合環DNA，成為HBV 基因轉錄模板；患者接受抗病毒治療時，血清HBsAg 快速下降表明免疫得到控制，亦說明該方法有效，能實現病毒學應答。因此，慢性HBV 攜帶者治療過程中可加強血清HBsAg 水平，評估患者預后[7]。

慢性HBV 攜帶者病毒免疫學特點：國內學者研究表明，慢性HBV 攜帶者體內HBV 病毒并不會對肝細胞造成直接傷害，但能誘導HLA-1 限制性細胞毒性T細胞介導，從而對肝細胞表面HBV 抗原產生免疫應答[7]。因此，臨床上對于控制病毒感染更多依賴于保護性免疫反應，必須消除被感染的肝細胞，臨床多表現為各種急、慢性病毒[8]。同時，患者感染后病毒在機體內持續時間、臨床結果由病毒因素、宿主免疫狀態共同決定。成人期感染HBV 后多呈自限性，臨床表現為急性肝炎；而年齡較小者感染HBV 后可能會發生免疫耐受，在較長時間內不會致病。國外學者研究表明，HBV 感染早期階段逃避免疫識別重要原因是對于HBV 感染免疫非特異性免疫系統識別效應不佳，且該過程常有多種免疫因子共同參與[9]。

慢性HBV 攜帶者組織病理學特點：既往谷丙轉氨酶(ALT)增高慢性乙型肝炎患者是肝臟組織學研究的主要群體，認為明顯病理學改變不會出現在慢性HBV攜帶者病情相對較強或尚未發病肝臟中。但越來越多研究表明，轉氨酶正常并不能說明肝臟無纖維化或炎癥壞死。國外研究表明，對于慢性HBV 攜帶者組織學可表現為不同程度的肝細胞變性、壞死、肝臟纖維化。國外學者以ALT 正常、未接受治療的慢性HBV 攜帶者肝臟組織進行分析[11]，結果表明，ALT 正常組肝臟炎癥分級G2～3 患者比例為25.0%，高于ALT 輕度增高組51.0%。國外學者進行一次薈萃分析，研究中對ALT 正?；颊?30 例進行調查，結果表明，慢性HBV 攜帶者伴有不同程度肝臟纖維化。

慢性HBV攜帶者抗病毒治療必要性

目前，臨床上對于慢性乙型肝炎治療方法較多，但無論何種方法，均為抑制病毒復制、減輕肝細胞炎性壞死及肝臟纖維化，從而達到延緩、降低并發癥的目的。因此，加強患者病情評估能明確病情、判斷預后。臨床研究表明，肝臟病理學檢測是評估慢性HBV 攜帶者肝臟纖維化、炎癥因子金標準。但該檢測方法具有較高風險性、創傷性，檢查過程中出血、感染率較高，導致患者耐受性較差[12-13]。國內學者研究表明，丙氨酸氨基轉移酶多數存在于人體肝細胞漿內，當機體感染病毒后，會引起肝細胞受損，臨床表現為血清ALT 水平升高，可反應肝臟炎癥及治療預后。國內學者收治成年人處于免疫耐受期慢性HBV 攜帶者57 例，對患者進行肝臟活檢，結果表明，84.0%患者處于免疫耐受階段[14]。

從慢性HBV 攜帶者自然史、肝臟病理學上可看出，慢性HBV 攜帶者不是健康病毒攜帶者，且ALT 不能完全確定抗病毒治療適應證，其異常程度可反映免疫強度，但無法反映肝纖維化改變情況和肝實質炎癥活動。2015年美國肝病協會提出：健康成人ALT 男性為30 U/L，女性為19 U/L，根據該標準則可能遺漏部分處于亞臨床肝病患者[15]；ALT、肝臟纖維化、炎癥壞死之間無明顯關聯，ALT 升高并不能反應肝臟纖維化。由此看出，利用血清ALT 已經無法有效評估患者抗病毒治療效果、標準，應結合患者肝組織學、HBV-DNA水平等進行綜合評估。2015年根據我國慢性乙型肝炎防治指南指出：對于ALT 處于低水平增高者，HBV-DNA定量呈陽性，且年齡＞30歲者應進行肝組織活檢，確定存在纖維化后應采用抗病毒治療；對于年齡＞30歲但ALT 持續正常者，或伴有肝癌、肝硬化家族史者，應給予肝活檢或無創檢查，對于確定肝臟纖維化后應給予抗病毒治療[16]。

慢性HBV攜帶者抗病毒治療可行性

HBV 于1966年首次被發現，且經多年發展，臨床上對于慢性HBV 攜帶者治療已從單純保肝治療過渡到主動抗病毒治療。從干擾素、核苷酸類似物(拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋等)，廣泛用于慢性HBV 感染患者中[17]。近年來，隨著抗病毒藥物的不斷更新，臨床已經證實積極給予患者抗病毒治療，不僅能幫助患者恢復HBV 特異性T 細胞功能，降低HBV-DNA 載量，亦可降低傳染性、疾病進展，逆轉肝纖維化與早期肝硬化。因此，臨床上對于確診慢性HBV 攜帶者應選擇合適時機，盡早啟動抗病毒治療。①核苷酸類似物，國內學者以慢性HBV 攜帶者抗病毒治療有效性、安全性作為對象，所有患者均給予恩替卡韋進行48 周治療，結果表明，患者完全病毒學應答率為97.9%，同時患者治療后血清HBeAg 轉陰率與血清學轉換率分別為8.5%和6.4%。由此看出，ALT 水平或肝功能損害無法決定抗病毒治療效果，且患者治療過程中具有較高安全性。②干擾素是臨床上最為常用抗病毒治療藥物。國外學者以HBeAg 陽性患者作為對象，所有患者均給予干擾素治療，治療周期48 周，療程完畢后完成血清學HBeAg 檢測，結果表明，血清學HBeAg檢測轉換率為18.5%。國內學者針對ALT低水平乙肝患者給予派羅欣治療，觀察組與試驗組均治療48 周，結果表明，兩組患者治療后復發率比較均無統計學意義。③干擾素聯合核苷酸類似物。研究表明，將核苷酸類似物聯合干擾素用于慢性HBV 攜帶者中能獲得良好治療效果，且患者治療效果明顯優于單一治療。國內學者以免疫耐受期兒童23 名作為對象，所有患者先給予拉米夫定8 周抑制病毒復制，然后聯合拉米夫定和干擾素治療44 周，結果表明，治療后7 例患者獲得血清學HBeAg 轉換，達到病毒控制效果。國內學者研究表明，HBV 攜帶者ALT 升高患者伴有免疫力水平下降，導致患者單一使用干擾素、核苷酸類似物效果不佳。因此，治療過程中對于長期治療效果不佳者，可適當延長治療周期，必要時可將多種藥物聯合使用進行干預，提高免疫學應答率，從而清除機體內的病毒。

綜上所述，我國是慢性HBV 攜帶大國，攜帶人口已超過7 000萬人，發病后臨床癥狀缺乏典型性，但隨著病情延長，將會逐漸演變為慢性肝炎、肝臟纖維化、肝硬化。目前，臨床上對于慢性HBV 攜帶者以抗病毒治療為主，能有效改善患者癥狀，延緩病情發展，利于患者恢復。但是，治療前應完善有關檢查，評估患者身體狀態，善于根據患者恢復情況調整治療方案，使得患者治療更具科學性。