超聲造影評估膜性腎病腎皮質血流灌注狀態的研究進展

黨偉，劉靖薇，賈微，譚波

清苑區人民醫院 a. 綜合超聲科；b. 腎病科，河北 保定 071100

引言

膜性腎病是一種器官特異性自身免疫性疾病，臨床多表現為腎病綜合征，其特征是免疫復合物及補體成分在腎小球上皮下沉積[1]，引起腎小球基膜通透性改變，大量蛋白質隨尿排出，進而造成腎小球硬化、腎間質纖維化，從而使腎皮質血流灌注較正常腎臟減少，可導致腎功能不全，甚至發展為終末期腎衰。我國的發病率逐年增長，其在原發性腎小球腎病中的百分比由2004年的12.2%上升到2014年的24.9%，是僅次于IgA腎病的第二大腎小球疾病[2]。目前，腎活檢是膜性腎病診斷和分期的金標準，然而，這是一種有創性的檢查，可引起許多潛在的并發癥，因而不適合常規的臨床隨訪，尋求一種無創且安全有效、便捷的輔助檢查顯得尤為重要。

超聲造影是近年來被廣泛關注的一種新技術，它是微泡造影劑聯合低機械指數諧波成像,利用血液中氣體微泡在聲場中的非線性效應和強烈的背向散射來獲得對比增強圖像，并借助二次諧波技術，有效提取造影劑灌注增強信號，通過對其進行定性和定量分析，可對實質臟器的功能和病變性質進行評估[3]。對于增強CT、核磁、腎圖等，超聲造影具有顯著的優勢，其作為一種能定量評價組織微循環灌注的成像技術，可以提供整個臟器的微循環信息，能夠定量顯示腎臟皮質血流灌注情況，早期識別膜性腎病的血流灌注變化，對膜性腎病的腎功能評價、預后判斷、隨訪觀察等具有重要意義。本文將對超聲造影在評估膜性腎病腎皮質血流灌注狀態中的臨床應用價值進行綜述。

1 評價膜性腎病腎皮質血流灌注的意義及必要性

膜性腎病為常見的慢性腎臟疾病，根據病因分為特發性膜性腎病和繼發性膜性腎病，約占成人腎病綜合征的22%～33%[4]，如病情控制不佳，約30%～40%的患者在10～15年發展為終末期腎病[5]，不但降低患者生活質量，而且增加社會經濟負擔，如何有效評估膜性腎病患者的病情進展程度成為學者們關注的焦點。腎臟的血液循環豐富，而腎皮質是腎臟血液的主要分布區，膜性腎病病理特征是腎小球基底膜免疫復合物的積累沉著[6]，導致腎臟存在不同程度的缺血表現，提示著腎臟損傷程度。以往評估膜性腎病病變程度及治療效果的方法多局限于24 h尿蛋白定量、血脂、血白蛋白、腎功能等實驗室檢查，缺乏無創、客觀、實時、定量評估的影像學檢測手段。目前，以腎臟血流灌注狀態作為評價慢性腎臟疾病嚴重程度及病情演變的預測指標還存在較大爭議，然而現階段的檢測手段尚缺乏以非侵入方式進行的準確而有效的定量分析[7]。很多腎臟疾病的發生、發展、預后都與腎皮質的血流灌注情況密切相關[8]，且腎皮質的血流灌注直接影響腎臟的功能，因此，對膜性腎病的腎皮質血流灌注的狀態評估至關重要，如能觀察到膜性腎病腎皮質血流灌注狀態，將對于指導臨床藥物應用及預后評估、減緩慢性腎功能不全的進展具有積極作用。

2 CT、核磁、常規超聲、同位素腎圖評價腎皮質血流灌注狀態的優缺點

腎臟是血流豐富的人體器官之一，如發生血流灌注不足易導致腎臟功能損傷，維持機體合適的腎臟灌注是腎臟保護治療的重要環節[9]，所以評價腎皮質血流灌注狀態顯得極其重要，目前評價方法多種多樣，各自存在優缺點。腎臟增強CT用于評價腎皮質血流灌注狀態技術較成熟，目前CT診斷一側性腎臟缺血的方法主要是比較對側腎臟皮質血流量，如果一側腎皮質血流量小于對側25%，可以考慮有腎缺血存在，但是雙側腎臟缺血則缺乏客觀評定指標，因而權威性CT測量雙側腎皮質血流灌裝情況尚需進一步研究[10]。且腎臟CT有限的縱向掃描范圍無法反映整腎灌注水平，且操作中需要嚴格控制呼吸，對于老年人、有嚴重疾病的患者或兒童實施起來較困難[11]。增強核磁分辨率及檢測范圍要高于增強CT，但是同樣需要注射碘造影，對于肝腎功能不全的患者存在一定的風險。孫巍[12]應用動態增強磁共振血管造影與CT血管造影以觀察腎動脈狹窄的情況，結果發現CT血管造影的敏感度高、而動態增強磁共振血管造影的安全性更高。血氧水平依賴性磁共振成像，是一種新型技術，具有無創、多用途、安全可靠的優勢，可以在不暴露于輻射或外源性造影劑的情況下評價腎血流灌注情況[13]，但是其評價腎血流灌注情況是基于組織氧合的狀態，是一種間接評價血流灌注狀態的手段，且價格昂貴，應用于基層醫療較難實施。常規超聲臨床應用于腎臟非常普遍，且價格低廉、具有無創性，主要是通過CDFI對腎實質彌漫性缺血表現進行初步評價，相當于定性分析，但不能提供具體的量化參數，即不能做定量分析，對臨床的指導性比較局限。同位素腎圖是通過腎臟指數、有效腎血漿流量、15 min造影劑殘留率來評估腎臟血流灌注情況，相對于普通超聲顯像清楚，但具有放射性的造影劑對本就可能存在腎功能損害的膜性腎病患者具有危害性，靜態圖像很難實現實時且定量的評價腎皮質血流灌注狀態。譚麗玲等[14]應用腎圖聯合血流灌注判定腎動態顯像的成功率為81.5%，而且每位患者行腎圖是否成功不易判定，需要認真閱片，同樣也需要應用對腎功能產生影響的造影劑。腎臟增強CT、核磁、常規超聲、同位素腎圖均具有一定的缺點，而且很難實時、定量的體現腎臟血流動力學情況，在臨床應用存在限制性，所以對于評價腎皮質血流灌注狀態需要一種安全性高、操作簡便、實時定量、性價比高的檢測技術。

3 超聲造影技術應用于膜性腎病的可行性與臨床意義

當前，診斷膜性腎病的金標準仍然為腎穿刺的病理組織學活檢，但是腎活檢是一種有創性操作，對腎組織存在一定程度的損傷，患者對于腎穿刺的接受程度差，且病理診斷只是提供疾病的分型分期，而更有價值的病因和發病機制、療效評價、預后評估和復發風險判斷是沒有體現的，更不能重復檢查，對于臨床指導價值仍存在缺陷[15]。超聲造影作為一項新技術，通過外周靜脈注射超聲造影劑，造影劑的微氣泡經人體的肺循環進入體循環，從而增強血液的背向散射，使其更好地顯示低速血流，進而對人體實質臟器組織灌注進行顯示，提高內部微小血管的分辨率、特異性和顯示率[16]。超聲造影劑是一種微氣泡，其直徑約為紅細胞的1/3，具有血流動力學[17]，可隨血流到達紅細胞可到達的任何組織器官，其中包括腎臟皮質，因此超聲造影技術可以對腎皮質的血流灌注狀態實時動態顯示并予以定量評價，還能準確、敏感、有效的評價慢性腎臟病患者的腎臟功能，反映腎功能受損的嚴重程度，對膜性腎病療效評價、預后評估方面有診斷價值[18]。除此之外，超聲造影還具有無創性、無電離輻射及放射性、對人體沒有任何損害[19]，且可重復檢查、方便、價格合理、易被患者接受等優勢。此外有研究顯示超聲造影再灌注率可能是今后研究腎臟灌注與膜性腎病分期相關性的有用指標[20]。Giurgiu等[21]利用超聲造影觀察膿毒血癥患者的腎皮質血流灌注情況，發現超聲造影可實時顯示腎臟的大血管和微血管，造影劑最初可見于腎動脈及其主要分支，隨后腎皮質迅速增強，在皮質期結束時，對比劑注射后15～30 s獲得完全的皮質增強，超聲造影可作為腎損傷腎皮質缺血快速且可靠的檢測影像學技術。因此，采用超聲造影技術定量評估膜性腎病腎皮質血流灌注狀態，對于評價膜性腎病的病變程度、病情演變及治療預后有重要意義。

4 超聲造影技術在膜性腎病中的應用情況

超聲造影技術應用于膜性腎病的價值主要體現在評估腎皮質血流灌注的狀態，縱觀國內外研究，評估腎臟血流灌注狀態集中體現在急性腎損傷、腎移植后、高血壓病等方面的觀察，而應用于膜性腎病的診斷及病情評估方面比較少。近年來大量動物和臨床實驗研究已經證實了超聲造影技術在評價腎臟血流灌注方面的應用價值。

4.1 超聲造影技術在評價腎臟血流灌注中的應用現狀

陸敏等[22]比較聲觸診組織定量技術和超聲造影技術診斷兔膜性腎病病理改變的應用價值，通過觀察組織灌注指標與病理，得出超聲造影技術可以提供整個臟器的微循環灌注信息，應用超聲造影技術判斷兔膜性腎病病理改變的診斷準確率及敏感性更高。薛繼平[23]建立膜性腎病發展至慢性腎功能衰竭的家兔模型，應用超聲造影量化參數定量評估家兔不同階段腎皮質血流灌注的狀態，以腎功能及病理結果作為參照，得出超聲造影結合時間-強度曲線可定量分析膜性腎病發展為腎衰竭不同階段的腎皮質血流灌注情況，且發現腎血流灌注的下降早于常規實驗室檢查指標的異常，腎臟血流動力學的變化與病理變化密切相關。楊濤[24]運用超聲造影技術定量監測高血壓腎病各期腎皮質血流灌注變化，探討時間-強度曲線定量參數與腎臟功能指標的相關性分析，表明超聲造影可較早的發現腎臟血流灌注異常，可在一定程度上反映高血壓腎病腎臟功能損害程度。這些研究結果提示，超聲造影技術通過評價腎皮質血流灌注狀態可為膜性腎病提供更多的診斷依據，與實驗室檢查結果結合，可早期發現膜性腎病的微小血管病變，更好的指導臨床診斷及治療預后。然而超聲造影技術評估腎臟血流灌注的研究對象主要以造模后動物為主，是否與實際臨床情況存在差別有待進一步驗證；超聲造影定量分析技術評價腎皮質血流灌注定量參數與化驗指標的相關性研究范圍較小，只是局限于腎功能，其他如尿蛋白、血脂等未做相關性研究；而國外相關研究中，應用超聲造影技術對膜性腎病患者腎皮質血流灌注情況的評價未見相關報道。

4.2 超聲造影參數在評估腎皮質血流灌注中的價值

超聲造影技術評估腎臟皮質血流灌注狀態，主要通過團射造影劑一定時間后，錄制超聲造影視頻，應用Q-LAB軟件對感興趣區（Region of Interest，ROI）自動繪制時間-強度曲線（Time Intensity Curve，TIC），然后生成各參數，包括峰值強度（Peak Intensity，PI）、曲線下面積（Area Under The Curve，AUC）、平均渡越時間（Mean Transit Time，MTT）、上升時間（Rise Time，RT）、峰值減半時間（Time From Peak to One Half，TP1/2）、上升支斜率（Wash in Slope，WIS）、達峰時間（Time to Peak，TTP）等，通過定量分析各項參數以獲取腎皮質血流灌注情況。ROI的選擇存在一定的人為差異，不同ROI區域是否對診斷結果造成影響存在一定的爭議。劉銳洪等[25]選取不同ROI在健康兔腎臟超聲造影定量分析過程中，發現左、右腎同一ROI設置所測定量結果無差異，ROI取樣框置于與聲束垂直的右腎皮質外層是兔腎臟血流灌注定量分析較理想的ROI設置，但是在操作過程中需保持同一深度、位置，以保證定量分析結果具有較好的可比性和可重復性。郭志祥等[26]觀察了不同ROI設置對脊髓損傷并發腎積水患者腎臟超聲造影定量分析的影響，結果發現同一腎臟不同ROI選位所獲得的TIC曲線形態相似，但所測的定量參數值AT、TTP、DPI、AUC具有顯著差異，而不同ROI面積對定量分析結果無明顯影響。因而腎臟超聲造影時ROI位置的選擇對于研究結果可能存在更大的影響，這就要求ROI選位的一致性、操作者技術熟練以及實驗數據的多次重復測量以確保數據的真實性及準確性。

超聲造影中的PI能夠顯示腎皮質ROI平均血流灌注強度，AUC提示局部血流灌注量，MTT、RT、TP1/2、TTP是TIC曲線的時間參數。李華等[27]通過超聲造影對急性腎損傷（Acute Kidney Injury，AKI）患者的腎臟血流灌注情況進行評價，將病例組按照出院時疾病轉歸情況，分為AKI治療好轉組和治療未好轉組，另有健康對照組，發現PI、AUC、MTT、TP1/2、TTP可能對預測AKI預后和轉歸有幫助，但是具體機制有待進一步研究。葉凡等[28]應用超聲造影監測兔腎皮質缺血灌注情況，應用TIC測量TTP、WIS、PI、AUC，觀察各參數的變化并分析與病理改變的相關性，研究表明TTP和WIS是能動態反映腎皮質灌注的敏感指標；而PI和AUC不能真實反映腎皮質的血流量，對判斷腎組織的血流動力學的改變有一定的研究價值，不建議兩者作為腎皮質血流灌注的定量指標。胡經緯等[29]將雄性SD大鼠隨機分為假手術組、輕度失血性休克組、中度失血性休克組、重度失血性休克組，造模后應用超聲造影技術評價不同程度失血性休克大鼠腎皮質血流灌注變化，獲取各組峰值濃度（Peak）、TTP、AUC及MTT，并進行腎功能檢查，分析統計超聲各參數與血肌酐的相關性，得出TTP、AUC、MTT與腎功能呈正相關，并可作為評估腎皮質血流灌注狀態的敏感指標，而Peak為瞬間指標，不能很好的反映腎皮質血流灌注變化。多數研究都是基于示蹤劑稀釋原理，然后應用TIC得出各參數來定量評估實質臟器血流灌注，通過數學語言表達的血流灌注情況具有準確性及敏感性，但各參數在量化階段的特異性需要深入研究。

5 展望

總之，膜性腎病是慢性腎病的常見病因之一，對膜性腎病進行早期診斷、早期干預，可延緩慢性腎病的病程進展，降低尿毒癥的發病率，對改善膜性腎病患者的病情預后意義重大。由于評估腎臟組織血流微循環灌注情況可間接了解早期腎臟受損情況，因此其血流灌注狀態評估是目前國內外學者研究的熱點。隨著超聲造影技術的發展，目前所應用的造影劑可由呼吸道經肺臟完全排出體外，因此無任何肝腎毒性，通過外周靜脈注射后，可明顯增強腎皮質內微小血管的血流顯示[30-31]，因此可對腎皮質血流微循環灌注狀態給予準確客觀的評價，從而為膜性腎病的早期診斷、早期干預奠定基礎。在造影過程中獲取的諸多參數還可以實現對腎皮質血流灌注狀態的定量評價，為進一步分析膜性腎病的診斷、病情進展程度及隨訪觀察等提供更多的依據。但是，超聲造影技術應用于膜性腎病尚缺乏大量的臨床研究，缺乏統一的操作標準和指南，ROI的選擇標準以及各項超聲造影參數的特異性也需進一步驗證。此外，未來靶向超聲載藥超聲造影劑的研制可能為膜性腎病的藥物與基因治療帶來廣闊的應用前景。今后超聲造影應用于膜性腎病可傾向于分析腎臟化驗指標與腎皮質血流灌注定量參數的相關性，且需注重臨床研究，為臨床醫師診治方面提供新思路、新方法。