抗菌藥物的研究進展

張 葉

(河套學院，內蒙古 巴彥淖爾 015000)

常見細菌耐藥菌包含大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌等，會對患者的健康產生嚴重影響[1]。但受到大眾性感染性疾病的治療藥物價格低廉、治療周期短和研發投資回報率低等因素的影響，新批準抗生素藥物量正不斷減少，導致藥物研究進展不理想[2]。

1 喹諾酮類藥物

喹諾酮類藥物屬于臨床中較為常用的人工合成型抗生素，該藥物主要用于抑制患者細菌DNA合成，以起到殺菌消炎的效果。臨床中喹諾酮類抗生素主要用于治療呼吸道、膽道、泌尿系統、皮膚以及軟組織等方面的感染。目前，根據藥物抗菌譜范圍和發展順序可分為五代。第一、二代主要包含吡啶酮酸和萘啶酸，藥物抗菌范圍相對較窄，作用較低，而且給藥后易導致患者出現一系列不良反應，臨床應用率較低。第三代以沙星類藥物為主，常見的有氧氟沙星、左氧氟沙星以及環丙沙星，等等。藥物可對部分革蘭氏陽性菌和多數革蘭氏陰性桿菌起到明顯的抑制作用，在泌尿系統感染中使用率較高，而且不良反應發生率低，應用效果理想。第四代抗厭氧菌和革蘭氏陽性菌等藥物作用明顯提升，使用效果更佳理想。第五代抗菌藥物作用進一步增強，佳諾沙星和奈諾沙星等藥物抗菌譜使用范圍更廣，抑菌效果更佳，但依舊存在明顯使用禁忌。

安妥沙星是我國兩家藥物公司共同研發的一種創新型喹諾酮類藥物，該藥物是在左氧氟沙星結構基礎上改造研發的新型藥物，抗菌作用與左氧氟沙星結構相近，但其作用更佳明顯，強于氧氟沙星和司巴沙星8～16倍。汪阿鵬等人[3]對喹諾酮類藥物相關研究表明，該類抗菌藥物均有殺菌活性強、抗菌譜廣、治療效果理想和毒性低等使用優勢，可被廣泛應用于臨床多種細菌感染治療中，但因長時間使用，導致人體對喹諾酮藥物產生了嚴重的耐藥性，應及早做好藥物研發工作。而氟喹諾酮C-7位取代基引入則成為了研究人員的重點關注方向，多個氟喹諾酮雜合體研究已處于臨床研究階段，并成為喹諾酮類藥物的最新研究進展[4]。

2 甘氨酰環素類藥物

替加環素是甘氨酰環素類藥物，該類藥物可通過抑制細菌蛋白質合成來起到抗菌效果，可對屎腸球菌、糞腸球菌、糖肽類中介金黃色葡萄球菌、鏈球菌、甲氧西林敏感株及耐藥株起到高度抗菌作用，同時可對乳酸桿菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、棒狀桿菌、擬桿菌屬等厭氧菌、碳青霉烯類耐藥腸桿菌科細菌、明串珠菌屬等起到抑制效果。藥物適用于大于18歲以上因敏感菌導致的各類感染性疾病患者，對復雜性腹腔感染、復雜性皮膚和軟組織感染以及社區獲得性肺炎具有良好的治療效果[5]。替加環素是由美國Wyeth公司開發研究的四環素衍生物，具有極強超廣譜抗菌作用，可用于治療革蘭陰性菌、格蘭陽性菌、厭氧菌、耐萬古霉素腸球菌，等等，具有較強的抗菌活性，但對銅綠假單胞菌和變形桿菌抑制作用較弱。陳潔等人[6]在替加環素治療多重耐藥菌研究中表明，受多重耐藥菌菌株日漸增多和缺乏有效藥物的因素影響，多重耐藥菌性疾病治療已經成為公共衛生領域的問題。替加環素屬于新一代甘氨酰四環素抗生素，在耐碳青霉烯類腸桿菌科細菌等多重耐藥菌治療中具有較高活性。但在臨床應用中，替加環素尚缺乏統一治療方案和使用劑量，具體使用細節也尚處于研究階段。替加環素藥代動力學參數與患者疾病嚴重程度、生理變化密切相關，因此，在替加環素藥物研發中研究藥物本身藥理的同時，還需對藥物動力學進行檢測和系統評價，加大了研究難度，但也提升了藥物研發質量[7]。

3 酮內酯類藥物

酮內酯類抗生素是一種全新型藥物，屬于第三代大環內酯類抗生素，其組織結構主要由大環內酯類抗生素發展而來，通過改變藥物結構，進一步增強了抗菌藥物的作用。酮內酯藥物對呼吸道感染患者具有良好的抑菌效果，對肺炎鏈球菌、草綠色鏈球菌均有較高的抗菌活性，而且在臨床應用中具有加高安全性。張曉曦等人[8]在酮內酯藥物相關研究中表明，該藥物已經成為臨床中廣泛應用的抗菌藥物。隨著耐藥菌株的不斷增多，為解決病原性耐藥菌問題，研究人員開始對其結構進行修飾。目前，已有泰利霉素、喹紅霉素和solithromycin三項重要研究。邵莉萍等人[9]在酮內酯類藥物研究中對該藥物相關研究進行整理，結果顯示，藥物臨床應用效果良好，solithromycin在患者體內外抗炎中均可起到明顯的抑菌效果，尤其是在慢性呼吸道等疾病治療中，而且對皮膚和皮膚組織感染以及傳播性疾病相關病原體均具有加高活性。另外，該類抗生素對全部革蘭氏陽性菌皆具有加高活性，其在金黃色葡萄球菌中的活性(MIC50=0.12 mg/L)是泰利霉素(MIC50=0.25 mg/L)的2倍，對患者呼吸系統和皮膚組織具有明顯的抗炎效果。

4 惡唑烷酮類藥物

惡唑烷酮類藥物屬于新一類抗菌藥物，其化學結果包含一惡唑烷二酮母核且具有全新抗菌機制，對革蘭陽性球菌多重耐藥菌具有極高的抗菌活性，而且同其他藥物無交叉耐藥現象，利奈唑烷是惡唑烷酮類藥物中第一個化學合成的抗菌藥物產品。目前，該類藥物可提供的藥物類型主要有靜脈輸液型、混合懸液型和口服片劑型。利奈唑烷在應用中主要是與細菌50 s核糖體亞單位結合，進而有選擇性地對細菌進行抑制，發揮抗菌效果，而且與其他類型抗菌藥物不會產生共同作用，利奈唑烷對廣譜革蘭陽性菌均有重要抑制作用。冀希煒等人[10]在惡唑烷酮類抗菌藥物抑制革蘭氏陽性菌相關研究中發現藥物有3種耐藥機制：①核糖體靶點改變。②因磷酸轉移酶、乙?；D移酶、核苷酸基轉移酶等多種酶導致的藥性失活。③通過細胞壁主動外排轉運速率，對大環內脂類等抗菌藥物產生影響，易形成多重耐藥現象。在糞腸球菌和金黃色葡萄球菌體外實驗研究中，發現利奈唑烷在應用中產生的細菌耐藥性與藥物使用時間有關。在惡唑烷酮類藥物使用安全性的研究中，主要根據藥物使用不良反應和臨床實驗報告來進行確定，發現利奈唑烷藥物不良反應主要表現在神經毒性和血液幾方面。在早期臨床實驗中，發現患者本身存在血壓問題或服用骨髓抑制類藥物，在給藥后，患者會出現明顯的不良反應，另有研究表明，連續使用兩周以上利奈唑烷，患者血小板異常癥狀會明顯減少。鑒于藥物使用存在爭議，目前的藥物用量和使用時間依舊處于不斷探索階段。腸球菌治療中將惡唑烷酮類藥物作為主要治療手段，樓亞玲等人[11]在應用惡唑烷酮類藥物治療腸球菌屬致病菌中，通過相關數據統計，發現隨著抗菌藥物的廣泛使用，腸球菌抗菌藥物耐藥率正處于不斷上升狀態，甚至出現了萬古霉素腸球菌，使臨床腸球菌感染治療難度不斷增加，同時新耐藥菌株的出現也使臨床治療革蘭陽性菌面臨更加嚴峻的挑戰。

5 結論

在抗菌藥物研究中，受投資回報率和研發機構主要投資者等因素影響，大眾性抗菌藥物研究速度減緩，開始偏重于醫院嚴重感染。現階段，我國新型耐藥菌和抗菌藥物研發正面臨嚴峻趨勢，國家相關部門也開始出臺一系列相關法律法規，對抗菌藥物的使用和研發進行規范和鼓勵。