固體分散體法制備氫溴酸右美沙芬緩釋片及體外釋放度研究

趙星星，馬玉樣，王紀力

(魯南制藥集團股份有限公司，山東，臨沂 276000)

自從1961 年Sekiguchi[1]等首次采用熔融法將難溶性藥物與水溶性材料制成固體分散體,提高了難溶性藥物的溶出以來,固體分散技術已廣泛應用于難溶性藥物,以提高生物利用度。近年來,又有學者用水不溶性聚合物、腸溶性脂質材料為載體制備緩釋固體分散體,從而使固體分散體的研究進入了新的發展階段,同時為緩釋制劑的制備開辟了一條新途徑。氫溴酸右美沙芬為鎮咳類非處方藥藥品，主要抑制延腦的咳嗽中樞而發揮作用。用于感冒、急慢性支氣管炎、咽喉炎、支氣管哮喘，肺結核及其它上呼吸道感染引起的少痰咳嗽。制成緩釋制劑后可減少服用次數，提高患者用藥順應性并降低毒副作用[2-4]。

1 儀器與試藥

旋轉蒸發儀Rotavapor R-3(瑞士步琪BUCHI)；二兩裝高速中藥粉碎機(溫州瑞安永歷制藥機械有限公司)；BT-1001粉體特性測試儀(丹東百特儀器有限公司)；壓片機(北京國藥龍立科技有限公司)； RCZ-8M型藥物溶出度儀(天津天大天發科技有限公司)；1200型高效液相色譜儀(美國Agilent)；紫外分光光度計(日本島津)。

氫溴酸右美沙芬(山東新時代藥業 )，氫溴酸右美沙芬對照品(中國食品藥品檢定研究院)乳糖(Meggle)，微晶纖維素(明臺化工股份有限公司)；乙基纖維素(EC，美國陶氏化學);羥丙甲基纖維素(上?？房蛋录夹g有限公司)、聚丙烯酸樹脂L100-55(Evonik);硬脂酸鎂(安徽山河藥用輔料股份有限公司)，市售氫溴酸右美沙芬緩釋片(杭州民生藥業集團有限公司)。

2 方法與結果

2.1 體外釋放度測定方法[5]

釋放度的測定 取本品，照釋放度測定法(附錄ⅩD第一法)，采用溶出度測定法(ⅩC第三法)的裝置，以水250mL為釋放介質，轉速為50r/min，依法操作，經2，4，8h，分別取續濾液10mLl濾過，并及時補充相同溫度、相同體積的溶出介質，取續濾液照紫外-可見分光光度法(通則0401)，在278nm的波長處分別測定，另取氫溴酸右美沙芬對照品，精密稱定，加水溶解并定量稀釋制成每1mL約含80μg的溶液，同法測定吸光度，分別計算每片在不同時間的釋放量。本品每片在2，4，8h時的釋放量應分別為標示量的30%～60%，45%～70%和70%以上，均應符合規定。

2.2 氫溴酸右美沙芬緩釋片制備

緩釋粉末的制備：取氫溴酸右美沙芬30g，乙基纖維素60g，溶于100mL乙醇中，置圓底燒瓶中，加入乳糖30g攪拌均勻，用旋轉蒸發儀50℃減壓蒸干1h，取出半干的固體，于烘箱中50℃繼續烘干3h；烘干后的氫溴酸右美沙芬固體分散體用粉碎機粉碎并過100目篩；壓片：將氫溴酸右美沙芬緩釋固體分散體粉末與微晶纖維素40g，乳糖20g，硬脂酸鎂1.5g混合均勻，用￠8mm淺凹沖壓片，硬度為50～60N。

2.3 緩釋載體材料的選擇

將除緩釋載體材料外的相關工藝參數均固定下來，包括載體處方用量、減壓蒸干及烘箱參數和壓片輔料及壓力等，在此基礎上分別考察不同種類及用量的載體材料對氫溴酸右美沙芬緩釋片釋放度的影響。本實驗選取三種載體材料，分別為：乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂L100-55、羥丙甲基纖維素，按2.2項下方法分別進行緩釋固體分散體制備，壓片，按2.1項下方法對其釋放度進行考察，時間點選擇1,2,4h和8h，考察結果如圖1。

由圖1可看出使用乙基纖維素做出的固體分散體粉末壓片后的釋放度曲線符合藥典要求，羥丙甲基纖維素作為載體釋放太快，無法滿足氫溴酸右美沙芬緩慢釋放要求，據丙烯酸樹脂L100-55作為載體釋放前快后慢，后續容易釋放不完全，故本實驗固體分散體載體選擇乙基纖維素。

圖1 各種載體材料的釋放曲線

2.4 載體材料用量的選擇

乙基纖維素與氫溴酸右美沙芬的比例分別選擇1.5∶1，2∶

1，2.5∶1，按2.2項下方法制備固體分散體粉末并進行壓片，分別按2.1項下方法對其釋放度進行考察，時間點選擇1h、2h、4h和8h，結果如圖2。

圖2 載體與藥物不同比例的釋放曲線

由圖2可以看出，當乙基纖維素與氫溴酸右美沙芬比例為2∶1時，各時間點釋放度符合藥典要求，1.5∶1時，釋放較快，在2h與4h時均超出藥典規定的范圍，比例為2.5∶1時，8h的釋放度不符合要求，因此乙基纖維素與氫溴酸右美沙芬比例選擇2∶1。

2.5 緩釋固體分散體粉末粒徑的選擇

固體分散體粉碎后，選擇三種不同尺寸篩網(藥典篩5號、6號、7號)過篩，所得粉末粒徑分別為200μm、150μm、100μm，粉末均按2.2方法與微晶纖維素、乳糖、硬脂酸鎂混合，得混粉，測三組混粉休止角。結果如表1；并對三組混粉分別壓片，按2.1項下方法對其釋放度進行考察，時間點選擇1,2,4h和8h，釋放度曲線如圖3。

表1 粉末粒徑及對應的休止角

圖3 不同粒徑的固體分散體粉末所對應的釋放度曲線

由表1可以看出，當粉末粒徑為200μm及150μm時，休止角≤40°，流動性較好，可以滿足生產的需要，粒徑為100μm時，流動性較差；而從圖3中可以看出粉末粒徑為150μm時，各時間點釋放度均符合要求。因此，選擇最佳的氫溴酸右美沙芬固體分散體粉末粒徑為150μm，即固體分散體粉碎后過藥典篩6號篩。

2.6 氫溴酸右美沙芬緩釋片釋放度比較

將本實驗所得氫溴酸右美沙芬緩釋片與市售氫溴酸右美沙芬緩釋片按2.1項下進行釋放度考察，時間點選擇1,2,4h和8h，釋放度曲線如圖4。

圖4 自制氫溴酸右美沙芬緩釋片與市售片的釋放曲線

從圖4可以看出，自制氫溴酸右美沙芬緩釋片與市售氫溴酸右美沙芬緩釋片在水中釋放曲線基本一致，根據f2相似因子計算公式[6]：

式中，Rt為參比制劑平均累積釋放度；Tt為受試制劑平均累積釋放度。

選取1，2，4， 8 h的釋放度進行一致性評價，自制品與市售品的釋放度f2相似因子為83，表明二者在水中的釋放行為相似。

3 結果與討論

固體分散技術在緩釋制劑中的應用,是藥劑學研究的一項重要進展。用固體分散技術,以水不溶性載體乙基纖維素制備氫溴酸右美沙芬緩釋片,實驗結果表明,乙基纖維素 是較好的緩釋固體分散體的材料,緩釋效果與乙基纖維素用量和固體分散體的粒徑有主要關系。本實驗制備的緩釋制劑處方合理，工藝簡單易操作，體外釋放度符合規定。