山東海洋生物醫藥產業發展戰略研究

王先磊,何乃波,李友訓,黃博,馬哲

(青島國家海洋科學研究中心 青島 266071)

0 引言

海洋生物醫藥產業是山東新舊動能轉換和海洋強省建設的重要內容,是山東創建“全國醫養健康示范省”的重要保障。近年來,關于浙江、福建和江蘇等地海洋生物醫藥產業發展的研究論文相繼發表[1-3]。對于山東海洋生物醫藥產業的研究主要集中在理論角度或區域層面:付秀梅等[4]從經濟模型角度對山東海洋生物醫藥產業進行研究;韓立民等[5]和鄧玉勇等[6]從區域層面分析青島和黃島的海洋生物醫藥產業發展。

為更好地推動山東海洋生物醫藥產業的發展,本研究在已有研究和廣泛調研的基礎上,從山東海洋生物醫藥產業發展的現狀和需求出發,通過分析產業發展中存在的技術“瓶頸”和問題,提出產業發展的對策建議,以期對山東海洋生物醫藥產業的發展有所幫助。

1 產業基礎和優勢

1.1 豐富的海洋資源

山東所轄海域面積約16萬km2,大陸海岸線長3 345 km,島嶼海岸線長688.6 km。獨特的海洋環境和狹長的海岸線孕育了山東種類豐富的海洋生物資源。山東海洋漁業產量長期位居全國首位,海洋漁業的蓬勃發展為海洋生物醫藥產業的發展儲備了大量生物資源。《中華海洋本草》收錄海洋藥物613味、海洋藥用物種1 479種和海洋活性天然產物3 000余個[7],同時發現大量治療重大疾病的海洋天然化合物。

1.2 領先的科技水平

山東是國內最早開展海洋藥物和生物制品研究的地區,也是相關科研力量最為集中的地區。山東擁有我國海洋藥物領域唯一的院士——管華詩院士,并在省內各高校和科研院所聚集了一批海洋生物醫藥研究人員。山東擁有國內領先的國家級和省級海洋生物醫藥研發平臺,包括國家重點實驗室1個、省級重點實驗室2個、國家工程技術研究中心1個和省級工程技術研究中心4個以及國家重大新藥創制平臺(山東)和國家創新藥物孵化基地(山東)等。青島海洋生物醫藥研究院創新組織管理模式,搭建山東重要的海洋藥物協同創新基地(平臺)[8]。山東初步建成國家海洋基因庫、海洋糖庫、海洋酶庫、海洋天然產物三維結構數據庫和大洋樣本庫等資源和數據平臺,為海洋藥物和生物制品研究提供平臺和資源保障。

山東在海洋生物醫藥研究領域已取得一系列成果,尤其在海洋多糖藥物研發方面處于國際領先地位,先后研發PSS、甘糖脂、海力特、降糖寧和海昆腎喜膠囊等[9]多個海洋創新藥物。我國抗阿爾茲海默病的重大創新藥物GV-971源自山東,目前D-聚甘酯、潑力沙滋和幾丁糖酯等多個藥物處于臨床研究階段。相關研發成果獲得多項國家級和省部級獎勵,其中“海洋特征寡糖的制備技術(糖庫構建)與應用開發”獲2009年國家技術發明一等獎,這是目前我國海洋生物醫藥領域獲得的最高獎項。

1.3 相當的產業規模

我國海洋生物醫藥產業增加值從2005年的17億元增長至2018年的413億元,是我國海洋經濟領域發展最快的產業。近年來山東海洋生物醫藥產業產值在全國的占比均超過30%,2016年更是超過50%,成為山東海洋經濟領域發展最快和潛力最大的產業之一。

山東是我國重要的海洋藥物、海洋生物醫用材料和海洋功能食品的研發中心和生產基地,初步形成以青島、煙臺和威海為核心的產業聚集地。青島致力打造嶗山國家海洋生物產業基地核心區、高新區藍色生物醫藥產業園和黃島區海洋生物產業園,擁有正大海爾、明月海藻、中皓生物、博益特、蔚藍生物和黃海制藥等一批海洋生物醫藥企業,在數量和規模上領先全國,其中正大海爾是我國唯一的國際級海洋藥物中試基地[5];煙臺海洋生物醫藥創新型產業集群已初具規模,2017年海洋生物醫藥產業產值超過百億元,年均增速超過50%;威海依托海洋高新技術產業園,致力發展海洋功能性食品、特殊醫用食品和海洋保健品。

1.4 初現的特色品牌

山東已涌現一批“龍頭”企業和產品,在全國占據重要地位。海洋藥物領域,2018年國內已批準PSS生產批準文號245個,其中包括原料藥11個、片劑194個和注射液40個,涉及生產企業近200家,在我國上市海洋藥物中占有重要地位[10];達因海洋生物制藥的產品伊可新位列我國非處方藥產品綜合排名兒科類第一名;東誠藥業是全球最大的海洋魚來源硫酸軟骨素原料藥的生產商和出口商。海洋保健品領域,山東先后研發鯊魚軟骨、海藻、魚油、海參、貝類和甲殼等系列產品;德州是國內最大的深海魚油加工基地,禹王公司的精制魚油產品在國內市場的占有率達20%;威海建成全國最大的保健食品軟膠囊生產基地,產品銷往歐洲、美國、日本和韓國等,具有很強的市場競爭力。海藻生物制品領域,青島擁有全球規模最大的海藻生物制品產業基地,明月海藻的生產技術達到國際先進水平,2017年主導產品的國內和國際市場占有率分別超過40%和30%,穩居全球第一位[8]。此外,山東先后研發“農樂二號”煙草專用制劑、“海力源”殺菌劑和“海力壯”等新型農用生物制品;低溫堿性蛋白酶的洗滌性能超過代表世界先進水平的丹麥Novo公司和美國Genecor公司生產的洗滌用堿性蛋白酶;泰安的海斯摩爾是全球唯一實現純殼聚糖纖維產業化生產的企業,生產的殼聚糖特種功能布被應用于“天宮一號”和“神州八號”。

2 國內外發展狀況

2.1 發達國家加快戰略布局,搶占科技創新制高點

海洋藥物和海洋生物制品的研究與產業化已成為發達國家和地區競爭最激烈的領域之一,相關國家和地區紛紛在該領域布局,如歐盟的“Pharma Sea”計劃、美國的“海洋生物技術計劃”、日本的“海洋藍寶石計劃”和英國的“海洋生物開發計劃”等。美國、日本和瑞士等在全球收集和篩選優質海洋生物資源并建立資源養殖基地,以搶占未來科技競爭的制高點。各國對海洋生物醫藥研發的支持力度日益增強,美國和日本等每年投入約100億美元用于研發海洋生物酶,并專門建立海洋生物醫藥研究機構,投入巨資推進海洋藥物研發及其成果轉化。一些國際知名醫藥企業或生物技術公司紛紛投身于海洋藥物研發和生產,美國強生和英國施樂輝等公司均投入巨資研發生物相容性海洋生物醫用材料。全球出現專門從事海洋藥物研發的制藥公司,如西班牙的Pharmamar和美國的Nereus Pharmaceuticalsd等,取得令人矚目的成績[11]。

2.2 我國沿海地區產業飛速發展,產業集聚逐步形成

隨著藍色經濟熱潮的興起,廣東、浙江、江蘇、福建和上海等沿海地區紛紛將海洋生物醫藥產業列入發展重點,并出臺相關政策,以推動當地海洋生物醫藥產業的發展,并逐步形成以基地化和園區化為特征的產業集聚發展態勢。在2014年的8個國家海洋高技術產業基地中,除湛江外,天津、青島、煙臺、威海、舟山、廈門和廣州都將海洋生物醫藥產業列為發展重點;在2016年的12個國家科技興海產業示范基地中,上海臨港、詔安、大豐、大連、廈門和廣州南沙新區等也都將海洋生物醫藥產業列為重點建設產業。當前我國已初步形成以廣州和深圳為核心的海洋生物醫藥產業集群以及福建閩南海洋生物醫藥與制品聚集區等[12]。其他沿海地區海洋生物醫藥產業的蓬勃興起和發展,將對山東海洋生物醫藥產業形成有力的競爭和挑戰。

2.3 其他沿海地區產業科技水平提高,與山東形成競爭態勢

近年來我國沿海地區在海洋生物醫藥研發方面紛紛布局。上海以中國科學院上海藥物研究所為“龍頭”,在海洋藥物研發領域呈現強勁的發展勢頭:GV-971由中國科學院上海藥物研究所、中國海洋大學和上海綠谷制藥聯合開發;中國科學院上海藥物研究所在2019中國藥品研發綜合實力排行榜TOP 100中排名第二十一位,是排名最靠前的科研院所;近年來我國該領域最有影響力的研究者是中國科學院上海藥物研究所的李佳[13];中國科學院上海藥物研究所建有國家新藥研究國家重點實驗室、國家新藥篩選中心和國家化合物庫等國家級新藥研發平臺,助推其海洋藥物研發。廣東以中山大學、中國科學院南海海洋研究所和廣東海洋大學等為支撐,建立一批競爭力強和具有高附加值的科技研發平臺。福建以自然資源部第三海洋研究所為依托,建立國家海洋藥源生物種質資源庫,對當地的海洋生物醫藥研發發揮強大的助推作用。浙江在浙江大學、寧波大學和浙江海洋大學等高校合作的基礎上,建立多所海洋生物研究所和多個海洋生物重點實驗室,有力推進海洋生物醫藥產業的發展[12]。

3 發展“短板”和“瓶頸”

3.1 資源優勢未能凸顯

1999—2008年美國食品藥品監督管理局(FDA)批準的新化合物小分子藥物中有60%來源于高通量篩選[14],目前該領域基本由歐、美藥企壟斷,我國首創的靶點化合物小分子藥物則少之又少。山東一向重視海洋生物樣本庫的建設,中國水產科學研究院黃海水產研究所的海洋酶庫、自然資源部第一海洋研究所的大洋樣本庫、中國科學院海洋研究所的海洋生物樣本庫和中國海洋大學的海洋糖庫等都具有一定規模。然而目前這些生物樣本庫均獨立運作、體系分散,尤其在海洋藥物研發方面沒有形成資源合力優勢。

3.2 科技成果轉化率低

山東海洋生物資源豐度和海洋科研力量均居全國第一,但海洋生物醫藥產業發展的絕對優勢并未凸顯,關鍵原因在于海洋科技成果轉化率過低。據不完全統計,青島科研院所海洋藥物和生物制品研發的科技成果轉化率僅為8.6%,其中本地產業化率僅為4.3%[7],高產出的海洋科研成果不能有效和及時地促進海洋產業新舊動能的轉換。同時,由于青島海洋生物醫藥產業的總體發展規模較小,且當地醫院對于海洋藥物臨床實驗有一定的抵觸情緒,很多科研成果轉化不暢甚至外流,如“金牡蠣”落地深圳、GV-971落地上海以及海昆腎喜膠囊轉讓到吉林。落地山東的杰華生物研發的抗乙肝新藥“樂復能”仍面臨諸多臨床應用困難。

3.3 產業規模較小

我國海洋生物醫藥產業增加值不斷增加,占GDP的比重呈上升態勢,但與我國超過8萬億元的海洋總產值相比,海洋生物醫藥產業規模仍較小。2016年山東海洋生產總值達1.48萬億元,而海洋生物醫藥產業產值為180億元,占比僅為1.2%;青島是山東海洋生物醫藥產業發展最為集中的地區,2018年青島海洋生物醫藥產業產值僅為138億元,僅占青島海洋總產值的4.1%,在全省醫藥主營業務收入的占比也較小,與青島在全省經濟中的“龍頭”地位形成較大反差。

3.4 “龍頭”企業實力較弱

山東海洋生物醫藥領域已出現達因制藥、明月海藻、禹王和海斯摩爾等業內著名企業,但與陸源醫藥企業相比規模仍較小。在2018年度中國醫藥工業百強企業榜中,山東12家上榜企業的主導產品均以化學藥物、中藥和生物制藥為主,海洋生物醫藥企業無一上榜。青島是山東科研水平最高的地區,其醫藥企業多為中小企業,很難進行自主研發,產業縱向延伸較困難[5]。

3.5 品牌效應較低

我國海洋生物醫藥產業尤其是海洋創新藥物研究領域尚在起步階段,海洋藥物研發與國際先進水平差距較大,真正走進國際市場的海洋藥物仍是空白,沒有形成影響力大和應用廣泛的重點產品,品牌效應較低。目前在全球上市的15個海洋藥物[9]中,我國僅占2個,且均源自山東,但PSS全球累計銷售額30億元與頭孢菌素全球累計銷量額達600億美元相比,我國海洋藥物發展水平仍有較大差距。此外,海洋生物制品領域高端產品的深度開發利用也有待突破。

3.6 新藥研發融資較難

新藥研發普遍存在難度大、周期長、投入高和風險大的特點。GV-971進入臨床研究后,曾因資金問題以8 100萬美元的價格轉讓給美國Sinova公司,后上海綠谷又以高價重新買回,歷經22年,投資超過30億元,才于2019年獲批上市。究其原因,主要是山東海洋藥物研發以科研院所為主,海洋制藥企業規模較小,缺乏新藥研發的資金和實力,且缺乏合適的融資渠道。

4 發展機遇

4.1 利好政策持續推出

海洋生物醫藥產業作為新的經濟增長點,國家和地方政府越來越重視其發展,不斷完善相關政策布局。《全國海洋經濟發展“十三五”規劃》《“十三五”海洋領域科技創新專項規劃》和《“十三五”生物產業發展規劃》等均提出重點支持海洋生物醫藥產業的發展;《山東新舊動能轉換綜合試驗區建設總體方案》《山東省“十三五”科技創新規劃》《山東省“十三五”海洋經濟發展規劃》《山東海洋強省行動方案》和《山東省醫養健康產業發展規劃》等綱領性文件也將海洋生物醫藥產業放在非常重要的地位。山東沿海地方政府也出臺相關政策,對當地海洋生物醫藥產業的發展發揮重要的引領和推動作用。如:青島先后出臺《青島市海洋生物醫藥產業發展規劃(2013—2020)》和《支持“藍色藥庫”開發計劃的實施意見》,并設立50億基金力推“藍色藥庫”計劃的實施;威海頒布《海洋生物產業“十三五”發展規劃》。

4.2 開發市場前景廣闊

隨著我國社會保障制度的不斷完善,醫療保險已逐漸覆蓋全體城鄉居民。隨著我國人口老齡化程度和生活水平的不斷提高,居民在醫療健康方面的支出明顯增加,我國醫藥市場規模不斷擴張[15]。2019年的《“健康中國2030”規劃綱要》從疾病控制到健康管理,為我國醫藥產業描繪了未來的轉型藍圖。

4.3 產業發展潛力巨大

山東擁有豐富的海洋生物資源,具有發展海洋生物醫藥產業的天然條件。在陸源藥用資源幾乎開發殆盡的情況下,海洋新藥研發顯示出巨大潛力。例如:頭孢菌素是世界上第一個研發成功的海洋來源抗生素藥物,目前是對抗感染的重要藥物,在抗生素市場的占比接近40%;利福霉素是從地中海的細菌中分離獲得的海洋藥物,是20世紀治療結核病的一線藥物。因此,海洋生物醫藥產業將是山東實現醫藥產業突破發展的“潛力股”和首選項。

4.4 產品研發優勢明顯

海洋是地球上最大的特殊生態系統,孕育最為豐富的海洋生物,這些海洋生物生活在高鹽、低營養、低溫、高壓和黑暗等特殊海洋環境中,具有區別于陸生生物的生存策略和代謝機制。海洋環境的特殊性和物種的多樣性構成海洋天然活性產物的多樣性[12],這些天然產物具有抗菌、抗病毒、抗腫瘤和抗凝血等多種活性,具有陸生生物不可替代的作用。目前人類已從海洋生物中陸續發現近3.5萬種化合物,海洋生物資源被認為是最具新藥開發潛力的領域。

5 對策建議

山東應推動海洋生物醫藥產業“政產學研金服用”創新要素的有效集聚和優化配置,為海洋生物醫藥產業的跨越式發展保駕護航。

5.1 政府頂層設計,做好布局引領

政府統籌協調海洋生物醫藥產業的發展,強化政策的引領和導向作用。以國家對海洋生物醫藥產業發展的總體要求為依據,結合現有相關政策法規以及山東海洋生物醫藥產業的發展現狀,適時出臺“山東海洋生物醫藥產業發展規劃”,以世界眼光對標國內一流和國際先進,秉承科學規劃、合理布局和錯位發展的原則,統一規劃產業發展布局,科學定位沿海各地海洋生物醫藥產業的發展重點,引導產業健康、科學和合理發展。建立健全有利于海洋生物醫藥產業發展的人才、資金、科技和政策等機制,構建協調配套的海洋生物醫藥產業發展政策支持體系。

5.2 優化產業布局,培育“龍頭”企業

充分利用地區資源和科技等方面的優勢,形成產業集聚效應和規模效應,推動山東海洋生物醫藥產業集聚發展。青島充分發揮“國家海洋生物醫藥科技領軍城市”的優勢,以世界眼光謀劃、按國際標準打造,全面提升海洋生物醫藥研發能力,加快海洋生物醫藥篩選和創新進度;煙臺發揮中國科學院上海藥物研究所煙臺分所和山東國際生物科技園等藥物開發和服務平臺功能,建設全國重要的醫藥健康產業聚集區;威海發揮海洋生物資源豐富的優勢,實現由傳統海洋食品向海洋生物醫藥的轉型升級,加快南海新醫藥科技城建設,打造海洋生物與健康食品千億級產業集群;日照、濰坊、東營和濱州堅持特色化和差異化發展思路,積極探索發展具有地區特色的海洋生物醫藥產業。

圍繞山東現有產業基礎和優勢,突出科技引領作用,明確產業定位,根據海洋藥物和生物制品的技術發展趨勢,篩選區域內具有一定規模、擁有核心產品或技術以及具有良好市場前景的大型海洋生物醫藥企業并給予重點扶持,加快發展具有全球影響力的創新型領軍企業。有針對性地對中小型海洋生物醫藥企業開展科技專項扶持計劃,推動具有潛力的海洋生物醫藥項目發展,進而帶動海洋生物醫藥企業逐漸壯大。

5.3 聚焦科技創新,引領產業發展

加快海洋生物醫藥產業基礎性、引領性和顛覆性的科技研發以及重點領域的關鍵技術突破,著力破解制約產業發展的技術“瓶頸”,力爭在重點優勢領域取得重大創新成果和技術突破。優先發展海洋大分子藥物,在海洋多糖藥物、海洋小分子藥物和海洋現代中藥等領域率先實現突破。在海洋生物醫用材料、海洋農用制劑和海洋生物功能制品方面秉承創新引領、環保高效和醫養結合的理念,打造具有山東特色的海洋生物醫藥優勢產業。

5.4 搭建公共平臺,支持新藥創新

匯集海洋藥源微生物菌種庫、海洋天然產物庫、海洋生物糖庫、大洋樣本庫和海洋化合物三維數據庫等省內海洋生物醫藥領域多年積累的成果,聯合各科研單位,建設以海洋藥用生物資源為核心的“藍色藥庫”及其信息系統,面向全球打造國家級海洋藥物研發公共資源平臺,為山東海洋生物醫藥產業的創新發展提供便捷、高效和全面的資源支撐平臺。

針對山東海洋生物醫藥研發能力強、成果較多但臨床試驗難的問題,依托青醫附院、市立醫院和齊魯醫院等省內“三甲”醫院建立“省級海洋醫藥臨床醫學研究中心”,打通山東海洋藥物和醫療器械進入臨床的通道,以臨床應用為導向,推動海洋糖類藥物、海洋小分子藥物、海洋現代中藥和海洋特醫食品等創新產品的成果轉化。

5.5 優化科技服務,推動成果轉化

以國家海洋科技轉移中心、濟青煙國家科技成果轉移轉化示范區、山東海洋科技成果轉移轉化中心和山東省海洋藥物制造業創新中心的建設為契機,打造海洋生物醫藥成果轉移轉化集聚區。建設國家級海洋科技成果轉移轉化和交易平臺,充分發揮海洋科技成果推介平臺的優勢,加強科技成果數據資源的開發利用,通過與國內外高校、科研院所和相關企業等共享科技創新資源和技術成果,推動海洋生物醫藥科技創新成果在山東匯聚、落地和轉化。