“當歸復感湯”治療兒童反復呼吸道感染瘀熱內結證69例臨床研究

周倩倩 張宏賢 郭 璠 姚 楠 崔 霞 馬 寧 閆文宏 曾怡瑄

（1.北京中醫藥大學，北京100029；2.北京中醫藥大學第三附屬醫院，北京100029）

反復呼吸道感染（RRTI）是兒科常見病、多發病，以6個月～6歲兒童最為常見。研究顯示，該病發病率占兒科門診量的20%左右[1]，且呈逐年上升的趨勢。因其反復發病，病程遷延難愈，容易并發肺炎、哮喘等疾病，對患兒生長發育及身心健康產生嚴重影響。中醫藥治療RRTI療效確切，其優勢不只在于減少發病次數，還可以調節全身陰陽平衡和臟腑功能，遠期療效肯定，故為中醫治療的優勢病種。崔霞教授認為本病是由于屢次感邪，以致瘀熱內結，首次提出從瘀熱論治本病，擬方當歸復感湯。本研究觀察了當歸復感湯對RRTI瘀熱內結證患兒中醫證候積分及免疫功能的影響，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2015年9月至2017年9月在我院門診就診的146例反復呼吸道感染的患兒，采用隨機數字表法分為治療組和對照組，每組73例。其中，治療組完成69例，脫落4例；對照組完成58例，脫落15例。治療組男37例，女32例；年齡2～6歲，平均年齡（4.52±0.13）歲；入組前1年內發病次數7～12次，平均發病次數（9.38±0.18）次。對照組男28例，女30例；年齡2～6歲，平均年齡（4.00±0.18）歲；入組前1年內發病次數7～12次，平均發病次數（9.17±0.17）次。經統計學分析，2組患兒性別、年齡及入組前發病次數等一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經我院倫理委員會批準。

1.2 診斷標準 西醫診斷標準根據中華醫學會兒科學分會呼吸學組及《中華兒科雜志》編輯委員會制定的《反復呼吸道感染的臨床概念和處理原則》[2]。中醫瘀熱內結證診斷標準參考文獻[3]。主癥：反復發熱，咽痛。兼癥：（1）手足心熱；（2）咽紅，或伴有單側或雙側扁桃體腫大；（3）多汗；（4）唇紅絳；（5）睡眠不安；（6）睡中磨牙；（7）大便干結。舌脈：舌質深紅或紅絳，舌體或舌邊可見瘀點或瘀斑；舌苔薄黃或黃厚；脈細數。主癥必具，兼具兼癥3項及以上，參考舌脈即可辨證。

1.3 納入標準 符合反復呼吸道感染的診斷標準和瘀熱內結證辨證標準；年齡在2～6歲，病程在1年以上；急性呼吸道感染恢復至少1周以上；知情同意，法定監護人簽署知情同意書。

1.4 排除標準 患有原發性免疫功能缺陷病者；合并有嚴重的心、肝、腎和造血系統等原發疾病者；合并有嚴重營養不良、哮喘、胃食管反流者；近1年內使用免疫抑制劑或免疫增強劑，以及服用其他治療反復呼吸道感染的藥物者；對試驗藥物或其成分過敏者；根據研究者的判斷，容易造成失訪者。

2 治療方法

2.1 治療組 從瘀熱論治，選擇當歸復感湯配方顆粒（基本方：當歸6 g、炒白術8 g、炙黃芪8 g、生地黃6 g、熟地黃5 g、黃連2 g、黃柏4 g、黃芩6 g、辛夷6 g、陳皮5 g，顆粒劑由北京康仁堂藥業有限公司提供）。治療組第1～3周每日1劑分2包，早晚各1包，口服，足量治療；第4周開始減量，每日1/2劑（1包），口服維持。

2.2 對照組 口服匹多莫德顆粒（浙江仙琚制藥股份有限公司生產，國藥準字H20030325，產品批號170220A，藥品規格2 g∶0.4 g），每次0.4 g，1次/d。

2組均連續治療2個月，2個月后隨訪1年。

3 療效觀察

3.1 觀察指標

3.1.1 發病次數 統計2組患兒治療前1年中及隨訪1年中的發病次數。

3.1.2 中醫證候積分 參考中華中醫藥學會兒科分會臨床評價學組《小兒反復呼吸道感染中藥新藥臨床試驗設計與評價技術指南》[4]242中的癥狀體征分級量化表，于治療前后分別對2組患兒的面色少華、手足心熱、咽紅、唇紅、食少、大便干結、多汗、睡眠不安、磨牙等臨床癥狀進行評分，按無、輕、中、重分別計0、1、2、3分。

3.1.3 免疫因子水平 治療前后檢測2組患兒血清白介素-12（IL-12）、IL-4、IL-10、干擾素-γ（IFN-γ）水平。

3.1.4 安全性指標 治療前后檢測2組患兒血常規、尿常規、便常規、心電圖以及肝腎功能。

3.2 療效評價標準

3.2.1 疾病療效評價標準 參考國家中醫藥管理局2010年發布的《22個專業95個病種中醫診療方案（合訂本）》中的《小兒反復呼吸道感染診療方案》[5]制定。臨床痊愈：隨訪12個月，呼吸道感染次數和病情符合同年齡正常標準；顯效：隨訪12個月，呼吸道感染次數較治療前平均數減少2/3以上；有效：隨訪12個月，呼吸道感染次數較治療前平均數減少1/3～2/3；無效：隨訪12個月，呼吸道感染次數較治療前平均數減少＜1/3。

3.2.2 中醫證候療效標準 參考《小兒反復呼吸道感染中藥新藥臨床試驗設計與評價技術指南》[4]241。臨床痊愈：證候積分減少率≥90%；顯效：證候積分減少率≥60%，＜90%；有效：證候積分減少率≥30%，＜60%；無效：證候積分減少率＜30%。證候積分減少率=（治療前證候總積分-治療后證候總積分）/治療前證候總積分×100%。

3.3 統計學方法 采用IBM SPSS 20.0統計軟件對數據進行分析。計數資料用χ2檢驗，計量資料先進行正態性檢驗，符合正態性分布的用兩獨立樣本t檢驗，不符合正態分布的采用非參數檢驗（即秩和檢驗）。

3.4 治療結果

3.4.1 2組患兒治療前后年發病次數比較 見表1。

表1 治療組與對照組患兒治療前1年中與隨訪1年中發病次數比較（±s） 單位：次

表1 治療組與對照組患兒治療前1年中與隨訪1年中發病次數比較（±s） 單位：次

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3.4.2 2組患兒隨訪時疾病療效比較 見表2。

表2 治療組與對照組患兒隨訪1年時疾病療效比較 單位：例

3.4.3 2組患兒治療前后中醫證候積分及證候療效比較 見表3、表4。

表3 治療組與對照組患兒治療前后中醫證候積分比較（x-±s） 單位：分

表4 治療組與對照組患兒治療后中醫證候療效比較 單位：例

3.4.4 2組患兒治療前后免疫因子水平比較 見表5。

表5 治療組與對照組患兒治療前后血清免疫因子水平比較（±s） 單位：ng/L

表5 治療組與對照組患兒治療前后血清免疫因子水平比較（±s） 單位：ng/L

注： 與本組治療前比較，**P＜0.01；與對照組治療后比較，#P＜0.05，##P＜0.01。

指標 治療組（n=69） 對照組（n=58）治療前 治療后 治療前 治療后I L-4 233.61±7.47 139.26±6.26**# 221.80±9.22 155.91±7.22**I L-10 291.70±9.42 185.46±4.96**## 284.87±10.39 267.18±14.69 I L-12 192.78±9.42 164.29±4.56**# 186.14±5.69 182.39±5.72 I F N-γ 256.82±6.24 286.07±6.23**# 245.11±7.01 265.54±7.43**

3.5 安全性評價 療程結束后，2組患兒未見明顯與藥物有關的不良反應，血常規、尿常規、便常規、心電圖及肝腎功能等均未見明顯異常。

4 討論

小兒RRTI為中醫藥治療的優勢病種，歷來醫家多認為本病“不在邪多，而在正虛”，多從虛論治，辨證多為肺脾氣虛、肺腎兩虛等。近年來越來越多的學者認識到本病以實證居多，提出“肺胃積熱”“胃腸積熱”“瘀血致病”等觀點[6-8]。崔霞在傳承名老中醫劉弼臣教授治療反復呼吸道感染學術經驗的基礎上[9]，受國醫大師周仲瑛教授“瘀熱”理論[10]的啟發，首次提出從瘀熱論治兒童反復呼吸道感染。

小兒素稟陽常有余，屢次感邪，致熱毒稽留，伏于血絡；或嗜食肥甘厚味，食滯胃腸，積滯久蘊則易化熱；或情志不暢，郁而化火；或失治誤治，或用藥失當，致祛邪未盡，邪伏于內，郁而化熱。而血液又依賴于津液的運載、陽氣的鼓動，才能“灌溉一身，無所不及”，若伏藏之熱邪煎熬津液，耗氣傷津，則血脈凝滯，瘀血內結，正如《醫林改錯》所言“瘟毒在內燒煉其血，血受燒煉，其血必凝”。故郁熱與瘀血相互搏結，形成瘀熱內結證。瘀熱羈留，亦可耗氣傷陰，致氣陰不足。從瘀熱角度較好地解釋了部分具有慢性病灶的RRTI患兒在緩解期仍可見咽紅、唇紅、扁桃體紅腫、手足心熱、多汗口臭、大便干結、煩躁或夜寐不安、手掌魚際殷紅、舌質暗紅甚有瘀斑瘀點等證候的原因[11]。“入血就恐耗血動血，直須涼血散血”，故立法清熱解毒、涼血散瘀、益氣養陰，擬方當歸復感湯，使邪去正安。方中當歸養血活血，生地清熱涼血生津，共為君藥，入血絡，涼血散瘀；黃芪補肺益氣、固表強衛；熟地滋養腎陰，合黃芪益氣滋陰以扶正祛邪，為臣藥。黃芩、黃連、黃柏味苦性寒，三藥合用既可清上中下三焦實熱、濕熱，亦可清虛火；生地增強清熱涼血之力；白術助黃芪補肺健脾；辛夷宣通鼻竅，亦防邪從鼻入；陳皮運脾和胃，行氣以助血行，且可佐制諸藥寒涼之性。諸藥合用，寒溫并用，攻補兼施。本研究結果顯示，當歸復感湯治療組患兒發病次數、治療后中醫證候單個證候積分及總積分均明顯低于對照組，且疾病有效率、中醫證候積分有效率均明顯高于對照組，提示當歸復感湯可顯著改善RRTI瘀熱內結證患兒中醫證候，減少發病次數，改善生活質量，且未見明顯不良反應，具有較好的臨床療效。

現代免疫學研究認為RRTI患兒存在Th1/Th2細胞免疫功能紊亂[12]。正常情況下體內Th1/Th2細胞處于動態平衡狀態且相互制約[13]。前期基礎研究證實了RRTI瘀熱內結證小鼠存在Th1/Th2細胞紊亂[14]，臨床研究也表明RRTI瘀熱內結證患兒確實存在免疫亢進的現象，表現為Th1細胞因子IL-12和Th2細胞因子IL-4、IL-10表達均上調[15]。本研究結果顯示，治療組患兒血清IL-12、IL-4、IL-10表達下調，IFN-γ表達上調，提示當歸復感湯可以調節Th1/Th2平衡，防止免疫應答過度導致的炎癥反應，同時提示匹多莫德只對IFN-γ和IL-4有改善作用。

本研究為中醫藥治療反復呼吸道感染提供了一種新的思路和方法，充實了瘀熱理論的內涵，值得進一步研究并拓寬當歸復感湯在臨床的應用。下一步擬采用高效液相-質譜法分析當歸復感湯主要抗炎成分，并基于網絡藥理學相關研究探索當歸復感湯可能的作用機制。