從“瘀毒傷絡”理論探討順鉑致藥物性耳聾機制*

冷 輝，張 琦，孫海波

(遼寧中醫藥大學附屬醫院，沈陽 110032)

順鉑(Cisplatin，DDP)是目前臨床常用的最有效的廣譜抗癌藥之一，對腫瘤的放療亦有增敏作用，但其存在不可避免的藥物毒副反應。血管紋、毛細胞、螺旋神經節是順鉑損害耳蝸的3個主要靶目標[1]，順鉑的耳毒性可造成耳蝸的不可逆損傷，造成藥物性耳聾，因此其臨床應用受到很大限制。藥物性耳聾屬于西醫范疇，據中醫文獻記載當屬“毒聾”范疇，即外邪(指藥毒)入里損傷耳竅之聽覺功能。順鉑致藥物性耳聾與中醫“瘀毒傷絡”的病機相吻合[2]。本文以“瘀毒傷絡”病機觀為指導，以“行氣解毒，活血化瘀”為治則，以“絡”為契合點初探“毒聾”，為有效防治“毒聾”提供理論基礎與診療依據。

1 “瘀毒傷絡”與“毒聾”

1.1 “脈絡”“絡脈”均為“絡”

正常的聽覺功能依賴于精氣由經絡上達耳竅，因此精氣和經絡兩要素缺一不可。“毒聾”發病迅速，而精氣虛損是慢性過程，故而“毒聾”發病關鍵在于雙耳經絡受損使耳竅失養，在西醫學角度則表現為細胞凋亡。順鉑致藥物性耳聾以“瘀毒傷絡”為病機關鍵，此處的“絡”有“脈絡”與“絡脈”兩層內涵。

耳為宗脈之所聚，十二經脈與耳均有直接聯系，經脈循行于耳者有手足少陽、太陽、陽明、手厥陰7條經脈，絡脈入耳者有手足少陰、太陰、陽明、足厥陰、足少陽8條經脈[3]。《素問·陰陽應家大論篇》載：“腎主耳……在竅為耳”，《靈樞·五閱五使》述：“耳者，腎之官也”，可知腎與耳的關系非常密切。《醫學心悟》：“足厥陰肝足少陽膽經，皆絡于耳。[4]”從五行學說來看，肝為腎之子，肝腎精血同源，肝與耳的關系亦十分緊密。再者，根據“心寄竅于耳”的理論，心主火，腎主水，心腎相交，耳與心也有關聯，心包能替心受邪，“毒聾”之邪首先易侵犯心包經。綜上，“毒聾”與肝、膽、心包經聯系最為密切。

西醫解剖學與中醫之“絡”具有相似性。《醫門法律》提出“絡脈論”，絡脈包括大絡、支絡、細絡、孫絡、毛脈、絡脈纏絆等[5]。絡脈有氣絡與血絡之別，氣絡屬狹義呼吸之氣的微細通道，類似《黃帝內經》中的“息道”[6]，血絡類似于血液循環及微循環，同時涵蓋淋巴循環和毛細淋巴管的概念[7]，可見“毒聾”傷的是“血絡”。毛細胞的作用是把聲信號轉為電信號傳導至中樞而產生聽覺，毛細胞的生存有賴于血管紋的功能[8]，血管紋為特殊的復層上皮組織，內部含有毛細血管，順鉑可使血管紋細胞凋亡，血管紋恰屬于中醫“血絡”范疇。根據西醫解剖學血管紋的供血如下[9]：基底動脈→小腦前下動脈→內聽動脈→(進入內聽道)→耳蝸動脈→(進入窩軸)→螺旋動脈→外輻射小動脈→(螺旋管間隔板)→供應：血管紋的血管弓和毛細血管，與中醫學“絡”的概念有異曲同工之妙。

1.2 “瘀滯”“血瘀”皆為“瘀”

“瘀毒”傷“絡”指的是脈絡、絡脈。脈絡或絡脈受到“毒邪”侵襲阻礙絡之氣機，氣血津液的運行依賴于氣機的運行，氣機運行不暢則形成“瘀滯”，氣的瘀滯形成氣郁，津液的瘀滯形成痰，血的瘀滯形成血瘀。邪客絡脈，絡脈結滯，氣郁、血滯、痰凝均為“瘀”，“瘀阻”是絡病的根本病機[10]，又有“絡主血”之說，可見絡病與血病有著非常密切的關系。經脈以通為要，“瘀”是中醫病理產物性病因，可瘀阻于經脈，使血液失于暢行，耳竅失于濡養則聽覺功能失常。西醫學的微循環障礙、微小血管病變、毛細血管病變均與絡病相關[11]，這與中醫之“血瘀”“瘀滯”于絡頗為相似。“有氣則生，無氣則死”，諸“瘀滯”使氣血受阻，受阻過度則氣散，“氣聚則形成，氣散則形亡”(《醫門法律》)[12]，在現代醫學則表現為細胞的凋亡，與順鉑致藥物性耳聾的機制相一致。

1.3 “內毒”“外毒”皆為“藥毒”

《傷寒雜病論》載：“毒，邪氣蘊結不解之謂也。”毒邪是指凡對機體有不利影響的因素，可分為來源于外界的毒如藥毒、疫氣、食毒等，統稱為“外毒”；來源于體內的毒如痰、瘀等統稱為“內毒”。西醫的毒性氧自由基、鈣離子超載、凝血及纖溶產物、微小血栓、自身衰老及死亡細胞等均可屬于中醫學“內毒”范疇[13]。中西醫對“外毒”的理解頗為相似，如從順鉑進入體內導致藥物性耳聾來看，順鉑即為“外毒”。順鉑致藥毒性耳聾的原因有致細胞內氧自由基活動增加、抗氧化酶類活性喪失、內耳細胞凋亡、分裂素激活的蛋白激酶等[14]，以上原因均屬“內毒”范疇。可見，順鉑的耳毒性符合中醫學“藥毒”之理論，且此處藥毒包含“內毒”“外毒”兩方面。

1.4 “毒”“瘀”“瘀”循環往復

前文已敘，“瘀”“毒”是順鉑致藥物性耳聾的病因，前者有“瘀滯”“瘀血”兩層含義，后者有“內毒”“外毒”兩層含義，以上因素相互作用傷“絡”致“毒聾”，此即“毒”“瘀”“瘀”循環往復。

“毒”為“瘀”之始：“絡”因“毒”的侵襲而氣機阻滯，造成氣血津液的“瘀滯”。因“瘀”致“瘀”：氣、血、津、液的“瘀滯”均能直接或間接導致“瘀”的形成，如血的瘀滯形成血瘀；氣能載血，氣的瘀滯使血液難以運行，血液停滯日久則成瘀；津、液的瘀滯形成痰，痰阻經絡、血脈不得暢通，血行不利則血滯成瘀。“毒”可化“瘀”：因“毒”致“瘀”的觀點在醫籍中論述頗豐，如“無邪不有毒，熱從毒化，變從毒起，瘀從毒結也”[15]。王清任言：“溫毒在內燒煉其血，血受燒煉，其血必凝”[16]；《重訂廣溫熱論》述：“毒火盛而蔽其氣瘀其血。[17]”“瘀”而生“毒”：瘀留局部，日久化毒；瘀血阻滯脈絡，臟腑失司，日久內生為毒。

綜上可概括為由毒致瘀、由瘀致瘀、由瘀致毒、如環無端、由微及漸形成惡性循環，為順鉑致藥物性耳聾的根本病因所在。

2 基于“毒聾”病機定“行氣解毒、化瘀通絡”治則

前文已敘，“瘀”“毒”為病因，“傷絡”為病機，故治則當依此確立。“絡”作為氣血運行的通道，氣血流行通暢無滯是維系人體正常生命活動的基礎，經絡以通為用，故需“通絡”；“毒”為“瘀”之始，只有“解毒”才能從根本上去除病因；“瘀”因“毒”而致，故“化瘀”不容忽視；“毒”“瘀”排出體外依賴于氣的推動作用，故要“行氣”。縱觀上法，筆者確立“行氣解毒、化瘀通絡”的治則，協同作用治療順鉑致藥物性耳聾。

3 川芎嗪為治療“毒聾”之要藥

“毒聾”病機為“瘀毒傷絡”，治則為“行氣解毒，化瘀通絡”。川芎歸肝、膽、心包經，又是少陽經引經藥，針對“瘀毒”所傷之“絡”。川芎是“血中之氣藥”，具有活血化瘀、行氣解郁的作用，正對“瘀毒”病因。葉天士認為：“理氣逐血, 總之未能講究絡病工夫”[18]，《黃帝內經》言：“辛甘發散為陽”,即利用辛味藥物的宣通行散作用來疏通痹阻不通的絡脈, 提出“絡以辛為泄”理論。中醫認為順鉑致藥物性耳聾屬“瘀毒傷絡”，川芎味辛性溫正合此意。故根據性味歸經及功效，選擇川芎作為治療順鉑致藥物性耳聾的主藥。

川芎嗪是川芎中分離提純出來的一種生物堿單體，其化學結構為四甲基吡嗪(TMP)，是川芎的主要活性物質，具有擴張外周血管、清除自由基、抗氧化、增加器官血流量、抗血栓形成等作用，并且被證實為鈣離子通道阻滯劑[19]。大量實驗研究表明，川芎嗪對順鉑所致耳毒性有較好的防護作用[20-22]。有學者對川芎嗪干預順鉑致藥物性耳聾的機制進行研究，主要得出以下結論：通過抑制細胞凋亡拮抗順鉑的耳蝸毒性[23-25]；通過抑制Fas、Fas L和caspase-8 mRNA及蛋白的表達水平實現其抗凋亡作用[26]；通過阻斷或抑制細胞凋亡起始階段的外部途徑達到干預作用[27]；通過清除自由基，減輕自由基對耳蝸內生物膜的脂質過氧化損傷，使耳蝸內細胞膜以及細胞內線粒體膜和溶酶體膜免遭破壞，使毛細胞和螺旋神經節代謝功能和形態基本正常；通過改善血管紋的微循環狀況，減輕順鉑對血管紋的損傷使得聽神經正常活動所需的內耳內環境保持相對恒定；通過抑制信號通路MAPK-JNK-cJun活化對抗毛細胞和螺旋神經節的凋亡，從而保護耳蝸聽毛細胞的形態及功能[28]；通過減少應用順鉑后耳蝸內iNOS的表達，減輕順鉑的耳毒性[29]。

4 結語

綜上所述，順鉑致藥物性耳聾屬于中醫“毒聾”范疇，“瘀毒傷絡”為病機關鍵，“行氣解毒，化瘀通絡”為治則，川芎嗪可用于干預順鉑致藥物性耳聾，同時西醫實驗研究與中醫理論可相互印證。如有相關實驗[30-33]研究了順鉑對豚鼠耳蝸組織的影響，即是將中醫之“內毒”之概念量化為具體物質。西醫解剖學與中醫理論可互為解釋，如前文對“絡”與血管紋的供血進行論述，此為將中醫之“絡”的概念量化為具體走向。西醫治療機制與中醫理論可彼此貫通，如前文已對針對“毒聾”的“行氣解毒、化瘀通絡”治則與川芎嗪干預順鉑致藥物性耳聾的機制進行論述，此為將中醫之“治”量化為具體的起效過程。