中藥注射劑在心血管疾病治療中的合理應用

朱賢慧

（南京中醫藥大學附屬醫院，江蘇南京 210029）

心血管疾病是臨床常見病、多發病,《中國心血管病報告2018》 顯示在我國其發病率仍處于持續上升階段,患病人數達2.9億,是導致人民群眾死亡的首要病因［1］。中藥注射劑以其起效迅速、生物利用度高、療效確切等優勢,被廣泛用于心血管疾病治療中,國家藥品監督管理局批準了38個品種［2］,2015年版《中國藥典》 收錄燈盞細辛注射液、注射用燈盞花素［3］。

近年來,部分中藥注射劑的不良反應/事件正引起廣泛關注。《國家藥品不良反應監測年度報告（2018年）》 顯示,不良反應/事件按藥品類別統計,中藥占比14.6%,以靜脈注射給藥方式最高,達48.7%,并且心血管系統相關報告數量及占比呈上升趨勢［4］,其臨床表現多樣,不合理用藥可能是重要因素之一［5-6］。本研究擬結合相關指南、專家共識、技術規范、說明書、臨床實踐,淺談中藥注射劑在心血管疾病治療中的合理應用。

1 審“證” 論治

審“證” 論治在臨床應用時有兩層含義,一層為辨證論治之證候,它是中醫學辨治疾病的重要思維特點,在應用心血管科常用中藥注射劑時,不僅需遵循說明書中的功能主治,而且應規避禁忌；另一層為臨床研究、上市后研究等循證醫學證據,要根據說明書、臨床安全用藥信息證據制訂合理用藥方案,客觀評價可能出現的不良反應/事件。

1.1 謹守適應“證” 中藥注射劑說明書中所列出的“適應癥” 來自已有研究結果,包括動物實驗、臨床試驗,是藥物有效性的保障,但在臨床實踐中仍存在超適應癥使用中藥注射劑治療心血管疾病的情況。袁靜等［7］報道,某醫院心血管內科老年住院患者中藥注射劑超說明書用藥發生率高達52.56%,超功能主治是其主要表現形式。中藥注射劑的適應癥并不等同于構成中藥注射劑中藥飲片的功能主治,臨床上部分醫師認為,丹參屬于活血化瘀藥,故將相關中藥注射劑用于治療說明書中未明確的其他血栓性疾病,如注射用丹參多酚酸鹽治療冠心病穩定型心絞痛（分級為Ⅰ、Ⅱ級）,中醫辨證為心血瘀阻證,但在沒有更充分臨床證據前急性冠脈綜合征、非心血瘀阻者不適合給予該制劑（獲得醫學倫理委員會審批的臨床科學研究除外）；丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液作為冠心病、心絞痛、心肌梗死的輔助治療藥物,目前不宜將其應用于其他血栓性疾病,如腦梗死、周圍血管疾病（獲得醫學倫理委員會審批的臨床科學研究除外）。

1.2 規避禁忌“證” 用藥禁忌與不良反應/事件密切相關,心血管系統中藥注射劑的禁忌主要包括過敏、出血傾向、重要臟器功能衰竭。“對本品過敏” “過敏體質” 是多數中藥注射劑“禁忌”,仔細詢問患者過敏史是重要工作,不僅要注意藥品主要成分,還要注意輔料,例如舒血寧注射液說明書“禁忌” 項中明確列出“對……成分中所列輔料過敏或嚴重不良反應病史禁用”,尤其是其輔料中含有95%酒精；活血化瘀類中藥注射制劑,如參芎葡萄糖注射液、丹紅注射液、苦碟子注射液、香丹注射液、疏血通注射液等,常禁用或慎用于有出血傾向者；部分中藥注射制劑需特別關注重要臟器功能,如苦碟子注射液被禁用于嚴重肝腎損害、心衰及其他嚴重器質性病患者。

1.3 循“證” 求效 在臨床應用中藥注射劑治療心血管疾病時,應注重循“證” 求效,包括以下3個方面。（1）已有臨床證據,包括相關法律、法規、指南或專家共識、說明書,如《中藥注射劑臨床使用基本原則（2008）》［8］《中成藥臨床應用指導原則（2010）》［9］《中藥注射劑臨床合理使用技術規范（征求意見稿）（2013）》［10］《規范應用心脈隆注射液治療慢性心力衰竭的專家共識（2016）》［11］等；（2）在藥品全生命周期中不斷發現的新臨床證據,尤其是國家藥品監督管理局關于修訂藥品說明書的公告或藥品不良反應/事件的警示信息,如近年來對血塞通注射劑［12］、血栓通注射劑［12］、注射用益氣復脈［13］、天麻素注射劑［14］、丹參注射劑［15］、丹香冠心注射液［16］、心脈隆注射液［17］、丹參川芎嗪注射液［18］等中藥注射劑說明書發表修訂公告,臨床醫師應仔細閱讀說明書的修訂內容,并據此充分評估其效益/風險；（3）客觀評價說明書中羅列出的“不良反應” “注意事項”,甄別真實世界中出現的不良反應/事件,尤其要警惕與心血管系統相關者,如胸悶、心慌、血壓波動既可能是部分中藥注射劑不良反應/事件的臨床表現,也可能是心血管疾病的臨床表現,應綜合評估病史、用藥史、病情特點、陽性體征、心電圖、心臟超聲、心臟壞死標志物等指標的檢查結果加以鑒別。

2 用法審慎

溶劑、劑量、療程、滴速是中藥注射劑臨床應用中的關鍵組成要素,與其有效性和安全性密切相關,但它們是經常在臨床應用中容易忽視的問題。

2.1 重視溶劑 在臨床使用中藥注射劑時,選擇合適的溶劑是提高療效、降低不良反應/事件的重要環節。在心血管疾病患者處方用藥中,臨床醫師往往基于多種考慮會調整溶劑,如治療心血管疾病合并糖尿病時,采用果糖、果糖氯化鈉注射液；治療高血壓或心力衰竭時,因為要限制鈉鹽攝入,故采用葡萄糖注射液、果糖等。盡管中藥注射劑合理使用應根據臨床實際適當調整,但也應遵循說明書建議,綜合考慮它與溶劑的特性、pH值,慎重選用溶劑種類、濃度、劑量。黃華等［19］證實,參麥注射液、丹紅注射液、注射用血栓通與果糖注射液、轉化糖注射液、轉化糖電解質注射液配伍時更安全；王秋婷等［20］報道,丹紅注射液偏酸性,與中性0.9%氯化鈉注射液配伍后可能會因鹽析作用而產生大量不溶性微粒。

2.2 權衡劑量 劑量是藥物有效性和安全性的決定因素,多種治療心血管疾病的中藥注射劑說明書中將其限定在一定范圍內,也有部分按患者體質量給藥,如心脈隆注射液劑量為每次5 mg/kg［11］。如果超劑量給藥,則有可能導致嚴重不良反應/事件,周杏花等［21］研究表明,在血塞通注射液導致的19例重癥藥疹病例中,超過說明書規定給藥劑量（400 mg以上）的有6例（占總數的31.58%）。

2.3 關注療程 中藥注射劑主要適用于急、危、重癥或不適合口服用藥的患者,應當根據病情及藥物特點考慮療程。部分治療心血管疾病中藥注射劑說明書中明確標注療程,如注射用血塞通療程為15 d,苦碟子注射液、注射用紅花黃色素、注射用丹參多酚酸鹽、注射用益氣復脈療程為14 d,紅花注射液療程為10～14 d,心脈隆注射液療程為5 d。如果隨意增加中藥注射劑療程,則有可能會增加不良反應/事件。

2.4 調控滴速 部分心血管疾病患者合并心功能異常或心功能儲備能力差,故應用相關中藥注射劑時要在充分評估心功能、藥物特點、合并用藥的基礎上調控滴速。同時,中藥注射劑成分復雜,短時間快速進入體內時易導致不良反應/事件,故大多數相關說明書明確提到緩慢滴注,有些還對滴速進行了規定,如心脈隆注射液靜脈滴速為20～40滴/min （約1～2 mL/min）,靜脈泵入速度為15～30 mL/h；注射用丹參多酚酸鹽滴速不高于40滴/min；注射用益氣復脈滴速為40滴/min。崔瑞昭等［22］報道,雖然某些治療心血管疾病中藥注射劑說明書中未給出具體滴速建議,但23個相關研究提示其滴速過快可導致不良反應/事件。

3 合理配伍

心血管疾病患者所服用藥物的品種繁多,在應用中藥注射劑時需充分考慮與其他藥物（心血管系統或非心血管系統的中藥、西藥、天然藥）的相互作用。

3.1 注重增效減毒 參麥注射液與硝酸甘油聯用時,可協同改善冠狀動脈血流量,減少心肌耗氧量,有效改善心絞痛癥狀,而且能減輕或消除單用硝酸甘油產生的低血壓、反射性心動過速、搏動性頭痛等不良反應［23］。西地蘭與丹參注射液聯用治療心肌病時,可降低西地蘭致心律失常發生率［23］。

3.2 注重規避藥物相互作用所致不良反應/事件 《心力衰竭合理用藥指南》 指出,在心力衰竭患者中應用中藥注射劑時,應注意其與β 受體阻滯劑、地高辛、血管擴張劑、抗血栓藥物、抗心律失常藥物之間明顯的相互作用［24］。左文等［25］對某醫院聯用中藥注射劑進行分析后發現,相關不良反應/事件有85例,其中活血化瘀類中藥注射劑67例（占總數的78.82%）,合并用藥38例（占總數的44.71%,占相關中藥注射劑的56.72%）；劉麗雅等［26］報道,代謝性藥物相互作用發生率最高,約占40%,細胞色素P450（CYP）被抑制或被誘導是主要原因,在體外丹紅注射液可明顯抑制人CYP的7種亞型,紅花注射液明顯抑制人CYP2C8。部分中藥注射劑因其獨特的分子結構特點,會與其他藥物產生直接化學反應,從而導致不良反應/事件,如注射用丹參多酚酸鹽說明書提示它含有二價鎂離子,與喹諾酮類藥物合用會產生沉淀；丹參酮ⅡA磺酸鈉說明書提示它與含鎂、鐵、銅、鋅等重金屬離子會發生類似蛋白質樣變性反應。此外,臨床應用中容易忽視的問題是在中藥注射劑中添加其他藥物,王楠等［27］研究表明,丹參酮ⅡA磺酸鈉與優泌林R合用時微粒增加幅度較大,超出規定標準,提示兩者不宜配伍；吳妍等［28］發現,在以5%葡萄糖注射液為溶劑的注射用丹參多酚酸鹽中加入4U胰島素后,2 h內丹酚酸B含有量下降超過10%,不溶性微粒數量超出規定范圍,提示注射用丹參多酚酸鹽與4U胰島素存在配伍禁忌。

3.3 注重中藥注射劑與華法林的相互作用 華法林是臨床常用口服抗凝藥物之一,屬于香豆素類,但其治療窗窄,抗凝作用容易受到多種因素影響,尤其是聯合用藥。研究表明,丹參注射液、刺五加注射液、注射用血栓通、丹紅注射液、疏血通注射液、紅花注射液可使華法林抗凝作用增強［29］,相關作用機制涉及藥動學（影響華法林的血漿蛋白結合率、抑制或誘導華法林代謝相關的CYP）、藥效學,如丹紅注射液可誘導CYP1A2酶,抑制CYP2C9酶,而兩者均是華法林的藥物代謝酶,同時主要通過外源性凝血途徑來增強其抗凝作用［29］。因此,合理利用中藥注射劑與華法林的相互作用,并通過有效抗栓、降低出血風險,可為治療血栓性疾病提出最優方案,此時監測國際標準化比值尤為重要,并且CHA2DS2-VASc、HAS-BLED評分標準亦可作為參考。

4 兼顧特殊情況

4.1 老年人 老年人是罹患心血管疾病的主要人群,其特殊生理功能狀態會導致藥物在體內的吸收、分布、代謝、排泄過程有與其他人群不同的特點。《國家藥品不良反應監測年度報告（2018年）》 數據顯示,2018年老年患者不良反應/事件報告占總數的27.7%；在心血管系統用藥嚴重不良反應/事件報告中,65歲及65歲以上年齡組占總數的49.9%［4］。

4.2 孕婦 在合并心血管疾病的孕婦中,中藥注射劑大多為禁用或慎用,尤其是活血化瘀類品種。究其原因,可能是根據傳統中醫理論,藥性峻猛或活血化瘀之品大多為妊娠用藥禁忌,而且缺乏相關臨床數據支持。

4.3 肝腎功能不全 在診治心血管疾病時不能只關注患者心臟本身,而應以整體觀念同時關注肝、腎等其他器官的功能狀態。一方面,心血管系統與其他器官的生理、病理狀態息息相關,部分心血管疾病雖然以相關癥狀為主要臨床表現,但也可能累及其他臟器；另一方面,肝、腎是藥物代謝、排泄的重要臟器,若兩者功能受到影響可能會危及患者生命。因此,心脈隆注射液、苦碟子注射液均禁用于嚴重肝腎功能不全患者。

5 整體整合

整體整合醫學是近年提出的新興醫學體系,在中藥注射劑合理應用方面應注重該理念,充分發揮醫、護、藥、檢醫療團隊的整體作用,整合各專科優勢資源。首先,臨床醫師應與臨床藥師精誠合作,開展心血管疾病患者個體化用藥監測,尤其在治療住院患者時與臨床藥師共同查房,結合病情特點、藥物特性及最新藥事信息,點評含中藥注射劑處方的合理性,研究表明,將藥學干預模式引入治療心血管類中藥注射劑使用過程中時,能降低其不合理使用率及不良反應發生率,從而提高有效性和安全性［30］。其次,臨床醫師應與護士緊密合作,盡早發現中藥注射劑在心血管疾病患者中使用時產生的不良反應/事件,充分發揮護士在病情觀察、輸液管理中的作用,劉超等［31］報道,相關不良反應/事件與中藥注射劑起始滴注速度、是否沖管或使用精密輸液器相關,提示強化護理干預可減少上述情況。最后,臨床醫師應加強與檢驗檢查科室的合作,關于治療心血管疾病中藥注射劑的檢測指標可為調整相關治療方案提供依據,如國際標準化比率（INR）監測、血小板計數及其功能測定分別可用于華法林、抗血小板藥物與活血化瘀類中藥制劑聯合應用的安全性評估。

6 結語

中藥注射劑在中西醫結合治療心血管疾病中具有重要意義,尤其在急危重癥方面,但臨床應用時應注重整體觀念,具體為（1）關注中藥注射劑全生命周期的綜合、動態的信息證據,既重視藥品說明書、指南、專家共識中的適應證和禁忌證,又關注最新藥事信息、臨床研究結果；（2）管控中藥注射劑應用中的整個流程,重視溶劑,權衡劑量,關注療程,調控滴速；（3）以患者為中心,全面分析中藥注射劑應用的合理性,整體審察機體各個臟腑形體官竅之間的結構和功能的特殊情況,既注重中藥-中藥、中藥-西藥的配伍,也注重特殊群體的病理生理特點；（4）發揮整體整合醫學優勢,充分展現醫、護、藥、檢醫療團隊整體作用,在各個節點監控中藥注射劑應用的合理性。綜上所述,只有合理應用中藥注射劑治療心血管疾病,才能最大程度發揮中醫藥特色優勢,最大限度減少藥品不良反應/事件。