藥物中間體合成工藝的研究

楊嘉睿(濟南大學化學化工學院，山東 濟寧 272200)

0 引言

伴隨著藥物生產技術的發展，以中間體為原料的藥物種類越來越多，促使藥物中間體行業逐步發展壯大。在藥物中間體研發需求不斷提高的背景下，還要制定合理的工藝路線，保證中間體得到高效合成。因此，還應加強中間體合成工藝研究，以便提出能夠滿足工業生產需求的工藝，在降低藥物中間體合成成本的同時，保證操作簡便，繼而使中間體生產技術得到進一步提升。

1 藥物中間體及研發需求

藥物中間體為藥物生產過程中得到的中間產品，可以作為原料、輔料等各種材料使用。不同于一般藥品，藥物中間體屬于化工原料或產品，無需藥品生產許可證，因此可以由化工廠生產[1]。從制藥工業發展角度來看，藥物中間體為關鍵原料，具有較高技術密集度，同時具備較高附加值，用途也相對專一，需要實現精細化生產。依靠高質量藥物中間體，研制的新藥能夠得到專利保護，但配套中間體卻無需專利保護，能夠增強藥物研制的開放性，推動行業的進步與發展。現階段，常見藥物中間體包含雜環化合物、手性化合物、維生素類中間體、生物化合物等多種類型，多數擁有較高利潤，促使化工企業陸續開始進行藥物中間體生產[2]。

從總體來看，多數藥物中間體已經擁有成熟的合成工藝，能夠進行大規模生產。但相較于國外藥物中間體，國內藥物中間體附加值依然較低，在化工原料不斷漲價的情況下，產品利潤空間遭到了一再壓縮。面對這種局面，對藥物中間體進行研發還應從藥物生產角度加強合成技術研究，使中間體研制得到加快的同時，提出低成本、高效率的生產技術，通過技術創新為企業帶來更多利潤。不同于藥物中間體無專利保護，中間體合成工藝具有自主知識產權，能夠運用工程技術提高中間體生產管理水平，因此有助于推動國內藥物中間體行業發展。

2 藥物中間體合成工藝分析

2.1 合成工藝概述

在對藥物中間體進行合成時，可以采用不同合成途徑。通常情況下，將具有工業生產價值的合成途徑稱之為工藝。在選擇原料不同或合成步驟順序不同的情況下，將得到不同的工藝路線。在新藥研制期間，需要在實驗室進行化學合成，確定性質優異后進行生產工藝研究。結合生產規模需求，需要從工業化角度進行合成工藝選擇，在保證合成的藥物中間體最優的同時，成本達到最低。從原料上來看，可以將藥物中間體合成工藝劃分為全合成與半合成，前者是利用基本結構天然產物進行物理處理和化學改造，得到復雜化合物[3]。實施全合成，可以利用簡單結構化工產生進行系列物理處理和化學反應，得到復雜化合物。采用的原料為天然產物，通常需要根據原料確定合成工藝路線。除此之外，可以根據產物進行合成工藝選擇，對目標分子進行逆向變換完成原料、試劑和反應查找，最終得到合成策略。實際藥物中間體合成需要經歷多道步驟，可以采用不同合成技術。

在對原料、產物進行分析的同時，還應從工藝成本、生產效率、工藝可行性、環境友好性等多個角度進行考量，得到適合批量生產且產品穩定的合成工藝。現階段，能夠運用的合成工藝技術有較多，如縮合技術、定向硝化技術、膜分離技術等，需要在掌握各種技術的基礎上進行合理選用，從而完成科學工藝路線編制。

2.2 合成工藝技術

2.2.1 縮合技術

采用縮合技術，就是利用兩個或兩個以上有機化合物分子相互作用構成新的大分子，并對水、醇等小分子進行釋放，需要利用帶有活潑氫的化合物與羧基化合物進行反應。在藥物中間體合成方面，主要發生氨甲基化反應，在含活潑氫原子化合物和甲醛、胺之間發生反應。在氫原子被α-氨甲基取代的情況下，能夠生成β-氨基酮類化合物[4]。由于該物質屬于Mannich堿，因此可以稱之為Mannich反應。利用該技術，可以對雜環化合物類藥物中間體進行合成，如氨氯地平、咪唑等。采用的醛可以為甲醛、芳香醛等，采用的胺可以為氨、仲胺等，將發生酸催化和堿催化。

2.2.2 定向硝化技術

在藥物中間體生產方面，也可以采用定向硝化技術。具體來講，就是利用載體或非載體區域選擇性定向硝化，達到調整苯體和方向稠環異構體比例的目標。采用中性酸進行硝化反應，能夠減少污染的產生，并且使藥物中間體合成成本得到降低，因此可以滿足綠色生產要求。如在撲熱息痛合成方面，需要完成對氨基苯酚PAP中間體合成，就可以采用定向硝化技術。如將氯苯當成是原料，需要通過硝化、酸化等操作獲得中間體。將苯酚當成是原料，需要利用硝化、硫化堿還原等操作獲得氨基苯酚，之后通過催化氫解獲得中間體。目前，中國是最大解熱鎮痛藥物生產國，相關藥物中間體合成技術也得到了廣泛運用。

2.2.3 膜分離技術

針對藥物中間體，需要通過物理處理獲得最終產品或化工原料。現階段，主要可以采用膜分離技術實現中間體濃縮，可以獲得高純度產品，并且工藝操作簡單，使生產成本得到有效控制。如對含1%～25%鹽的中間體原料進行處理，可以利用微濾膜和超濾膜對溶液中有機物、膠體和大分子顆粒等進行濾除。利用循環冷卻水對得到的原料液進行冷卻，在溫度達到10～25℃時進行納濾恒容脫鹽，利用增壓泵進行增壓，可以實現洗鹽和濃縮，期間可以對有經濟價值的物質進行選擇性回收。

2.2.4 其他技術

在藥物中間體合成方面，可以采用的技術較多，如高溫高壓反應、控制氧化、氟化、不對稱合成等等。采用高溫高壓反應，能夠實現氫化、聚合、硫化等化學工藝操作，減少廢料產生。控制氧化主要針對芳香醛中間體，通過避免深度氧化保證合成效果。對氟化物類中間體進行合成，可以采用氟化技術，在有機中間體中引入氟基。在手性藥物中間體進行合成時，能夠采用不對稱合成技術，利用高效催化劑促進不對稱還原、縮合等不同反應開展。生物催化也屬于不對稱催化，可以將生物酶當成是最佳催化劑，促進還原、氧化、水解等各種反應的發生。

3 藥物中間體合成工藝運用實踐

3.1 中間體概述

分析藥物中間體合成工藝時，可以復方藥奈妥吡坦的中間體為例。奈妥吡坦屬于神經激肽的受體拮抗劑，用于對癌癥化療不良反應進行預防。中間體為(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(鄰甲苯)吡啶-3-基)氨基甲酸甲酯，可以采用6-氯煙酸、2-氯乙酰胺、2-氯-5-硝基吡啶、N-叔丁基-6-氯煙酰胺等不同原料生產。

3.2 合成路線選擇

根據原料對合成路線進行分析發現，采用6-氯煙酸進行中間體合成，需要通過縮合、加成、氧化、縮合、重排等多個反應。在反應過程中，利用格式試劑進行加成產物收率不高，需要在THF溶液中進行，氧化采用的高錳酸鉀等強氧化劑將導致大量副產物的產生。整個工藝不僅繁瑣，同時也將造成工藝承擔過高環保成本，最終造成中間體生產成本過高，用于生產癌癥藥物將導致藥物價格高。

采用2-氯乙酰胺進行中間體合成，需要先與吡啶反應實現鹽化。添加到鄰甲基苯甲醛和氰基乙酸甲酯中，可以發生縮合與加成反應，環化得到吡啶內鹽。經過轉化，可以得到二氯吡啶，通過縮合、水解、溴化、重排得到中間體。整個過程步驟繁瑣，使用的催化劑價格貴、污染大，將導致合成工藝受限。

采用2-氯-5-硝基吡啶開展合成反應，需要運用氨基取代、催化還原、碘化等多種技術，整個工藝路線過長，同時使用的原料成本過高，無法滿足工業生產要求。

采用N-叔丁基-6-氯煙酰胺，可以利用疊縮工藝進行反應。從工藝路線上來看，大體采用6-氯煙酸中主要使用的幾種合成技術。但不同于之前的工藝，運用疊縮工藝可以省去加成、氧化、縮合、去烷基化、重排等反應環節的分離純化操作，使工藝過程得到簡化，并且能夠提高中間體收率，加快操作速度，在降低生產成本的同時，減少副產物的產生，因此能夠滿足工藝生產要求。

3.3 合成工藝分析

所謂的疊縮工藝，實際就是將未純化粗產物直接投入反應，對中間產物的純化過程進行免除。在藥物中間體生產的過程中，需要多次進行活性成本分離純化，消耗成本占整個工藝的50%～75%左右，期間將造成活性物質或中間體流失。運用疊縮工藝，可以通過減少中間損失提高產率，并使工藝周期得到有效縮短，也能使人員得到一定安全防護。

實際運用該工藝，需要確定產物和副產物在不同溶劑中的溶解數據，合理進行結晶、成鹽、酸堿洗等操作數據分析，篩選得到產物潔凈析出雜質的溶劑系統。從實際生產過程來看，對中間體進行合成可以采用i-PrOAc和正己烷混合溶劑，使各步產物得到重結晶和分離純化。實現對各工藝步驟的串聯，能夠使工藝反應更加徹底。在反應過程中，產物和副產物均為液態，擁有明顯的理化差別，同時受到的雜質影響有限，能夠通過簡單過濾等操作進行雜質去除。從合成效果來看，最終可以使中間體收率達到67.4%，純度超出了98%。采用該工藝，無需增加額外設備，工藝改動幅度較小，可以利用簡單操作獲得質量符合要求的產品，為藥品申報提供便利。因此從總體來看，能夠使中間體流失問題得到解決，并且使原料損耗得到減少，從而滿足工業批量生產需求。

4 結語

在藥物中間體合成過程中，可以采用縮合、定向硝化等多種技術，具體還要根據實際生產需求進行選擇。伴隨著藥品中間體的快速更新，采用的合成工藝也需要得到創新。合理進行合成工藝路線選擇，在保證中間體生產效率得到提高的同時，實現合成成本的有效控制，能夠滿足化工生產精細化生產要求，推動藥物生產工藝技術的發展。