肝郁證對肝臟糖脂代謝的影響*

陳啟亮，阮璐薇，梁文娜，李燦東

(福建中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，福州 350122)

糖脂代謝是細胞及機體能量與物質(zhì)來源的重要生命過程，機體利用這些能量維持正常的生命活動[1]。肝臟在維護機體糖脂平衡中起重要作用。肝臟作為代謝器官，是蛋白質(zhì)合成的重要場所，能夠分泌膽汁，促進脂肪消化。肝臟還是胰高血糖素和胰島素作用的靶器官，參與糖代謝，能夠?qū)Σ靥窃D(zhuǎn)為葡萄糖，合成分泌性蛋白質(zhì)[2]。

1 肝郁與糖脂代謝

未病人群陰陽自和，機體糖脂代謝處在生成與消耗相對平衡的狀態(tài)。糖類、脂類、蛋白質(zhì)的代謝紊亂可能是肝郁證候的物質(zhì)基礎(chǔ)，肝郁狀態(tài)會破壞肝臟糖脂代謝的平衡，導(dǎo)致體內(nèi)糖脂生成與消耗失衡。肝郁證是由于情志不遂，或遇精神刺激，或因病邪侵?jǐn)_、阻遏肝經(jīng)，致使肝氣失于疏泄條達的狀態(tài)。隨著當(dāng)前快節(jié)奏的生活方式，高壓力的工作環(huán)境，人們?nèi)菀壮霈F(xiàn)憂郁、苦悶、焦慮等不良情緒進而誘發(fā)肝郁狀態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)，肝郁證能導(dǎo)致血糖、胰脂肪酶、胰淀粉酶的顯著升高。肝郁狀態(tài)促進腸道對脂肪和糖的消化吸收，血糖升高引起胰島素分泌增加，持續(xù)血糖升高及胰島細胞分泌，加之生長抑素等激素的反饋性調(diào)節(jié)不及，有可能導(dǎo)致胰島細胞的功能減退[3]，可見肝郁證會引起糖代謝平衡失調(diào)。臨床研究證實，運用疏肝解郁法代表方治療高脂血癥，可以有效降低機體的總膽固醇(TC)和甘油三脂(TG)含量[4]。從方證對應(yīng)角度看，肝郁證與脂肪代謝存在關(guān)聯(lián)性。運用疏肝代表藥物柴胡對肝郁模型大鼠進行干預(yù)發(fā)現(xiàn)，其可以降低模型大鼠谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽酸(TBA)水平，增強腺苷三磷酸酶(ATP)活力[5]。已有研究從信號通路層面發(fā)現(xiàn)，Akt活化后能調(diào)節(jié)低密度脂蛋白受體，影響體內(nèi)膽固醇與脂質(zhì)的清除。Akt信號通路是糖脂代謝的重要路徑，而肝郁與磷脂酰肌醇3-激酶/絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶(PI3K/Akt)信號通路密切相關(guān)[6-7]。糖脂代謝信號通路中相關(guān)因子表達的改變，可能是肝郁的現(xiàn)代生物學(xué)基礎(chǔ)。

2 肝臟糖脂代謝與中醫(yī)理論相通

肝臟糖脂代謝的平衡與功能正常，可能是五臟生理功能、中醫(yī)陰陽學(xué)說的生物學(xué)基礎(chǔ)之一。正常飲食情況下，肝臟儲藏的肝糖原不斷得到補充，人體肝臟中糖原含量約占肝重的10%，當(dāng)人體處于饑餓狀態(tài)時，儲藏的肝糖原可分解成葡萄糖轉(zhuǎn)化為能量，一定時間內(nèi)維持機體的正常運行[8]。肝臟維持體內(nèi)糖代謝平衡符合《素問·五藏別論篇》所云：“所謂五臟者，藏精氣而不瀉也，故滿而不能實。”由于人體不斷的攝入能量，肝糖原的含量始終維持在一個相對固定值，此為滿而不能實也，其中儲藏的肝糖原，在機體需要時才會分解為葡萄糖，進一步轉(zhuǎn)換為機體需要的能量，正符合藏而不瀉的道理。肝臟中肝糖原的代謝原理符合中醫(yī)關(guān)于五臟生理特點的描述。肝臟可以將糖類和蛋白質(zhì)代謝的中間產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為脂肪，同時肝臟可以通過分泌膽汁，促進腸道對脂肪的消化[9]。肝臟合成與消化脂肪的能力，體現(xiàn)了中醫(yī)陰陽學(xué)說中的陰陽相互統(tǒng)一、相互對立關(guān)系。肝臟對脂肪代謝的作用，恰如陰陽在對立中取得統(tǒng)一，維持“陰平陽秘”動態(tài)平衡狀態(tài)，機體才能進行正常的生命活動。

3 肝臟糖脂代謝異常與疾病的相關(guān)性

糖代謝紊亂主要表現(xiàn)為血糖濃度過高或過低。研究證實，肝臟糖原合成減少和糖異生增強被認為是導(dǎo)致2型糖尿病(T2DM)血糖升高的主要原因[10]。而肝實質(zhì)細胞被大量破壞、肝功能衰竭、肝糖異生障礙及肝腫瘤都是引發(fā)低血糖癥的重要病因[11]。脂代謝紊亂主要包括TC、TG、磷脂和糖脂代謝的異常。脂代謝失衡會出現(xiàn)如脂肪肝、高脂血癥和肥胖癥等疾病，增加心血管疾病發(fā)病率及進展風(fēng)險[12]。研究表明，糖脂代謝異常會增加阿爾茨海默病發(fā)病，加重高血壓患者自主神經(jīng)功能紊亂[13-14]。肝臟是機體糖脂代謝調(diào)節(jié)的重要器官，在糖脂類蛋白的消化、吸收、分解、合成與運輸過程中具有重要作用。肝臟出現(xiàn)代謝異常會使機體出現(xiàn)一系列與糖脂紊亂相關(guān)的疾病，同時某些疾病狀態(tài)下出現(xiàn)糖脂代謝的異常，進一步加劇疾病進展，產(chǎn)生多種并發(fā)癥，嚴(yán)重危害人體的健康。維持肝臟糖脂代謝的平衡，是防治相關(guān)疾病的關(guān)鍵方向。

4 疏肝解郁法對肝臟糖脂代謝的作用

疏肝解郁是通過恢復(fù)肝氣疏泄功能，解除郁積，改善肝郁狀態(tài)的治法。肝主疏泄包括暢通全身氣機、運行輸布血液與津液、促進膽汁分泌、調(diào)節(jié)生殖功能及疏暢情志。木郁而疏泄失施，則以上功能異常，繼而出現(xiàn)相應(yīng)疾病。肝性喜條達而惡抑郁，《素問·六元正紀(jì)大論篇》曰：“木郁達之”。通過疏肝解郁法實現(xiàn)肝氣的調(diào)達，周身氣機得以通暢，諸癥得解。研究發(fā)現(xiàn)，柴胡疏肝散對肝郁氣滯型代謝綜合征大鼠的腹圍、體質(zhì)量、血脂、空腹血糖、空腹胰島素有明顯改善作用，疏肝解郁法影響糖脂代謝的途徑可能是通過上調(diào)脂肪細胞葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4(GLUT4)mRNA的表達，增加葡萄糖轉(zhuǎn)運而實現(xiàn)的[15]。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，運用疏肝消脂方對脂肪肝患者進行干預(yù)，治療組中97.5%的患者提示肝臟脂肪含量恢復(fù)正常，該治法對TC、TG、ALT、AST、空腹血糖(FBG)均有顯著改善作用[16]。運用疏肝消脂方可以明顯下調(diào)肝臟脂肪代謝紊亂造成相關(guān)蛋白的高表達，這可能是疏肝消脂方調(diào)節(jié)脂肪代謝的重要靶點。研究發(fā)現(xiàn)，柴胡疏肝散能夠調(diào)控肝組織中去乙酰化酶沉默信息調(diào)節(jié)因子1/腫瘤抑制基因p53(SIRT1/p53)通路相關(guān)蛋白的表達水平，進而減輕高脂飲食誘導(dǎo)的非酒精性脂肪肝大鼠肝組織的脂質(zhì)沉積[17]。實驗采用慢性應(yīng)激刺激T2DM大鼠，發(fā)現(xiàn)模型組大鼠胰島素抵抗和糖脂代謝紊亂明顯加劇，運用逍遙散進行干預(yù)后，治療組的胰島素敏感性顯著提高[18]。疏肝解郁法通過作用于重要靶基因與靶蛋白，調(diào)節(jié)相關(guān)信號通路，減少體內(nèi)因糖脂代謝異常而出現(xiàn)的糖脂過度表達現(xiàn)象，進而恢復(fù)肝臟糖脂代謝平衡。因此筆者推斷，維持肝臟糖脂代謝平衡是疏肝解郁法的現(xiàn)代生物學(xué)機制之一。

5 結(jié)語

大量研究已經(jīng)明確，肝郁證會破壞肝臟糖脂代謝平衡，運用疏肝解郁法可以調(diào)節(jié)糖脂代謝紊亂等情況。然而各項實驗在病證結(jié)合的基礎(chǔ)上，側(cè)重研究肝郁加劇高血糖或高膽固醇等病癥，進而觀察疏肝解郁法在降低血糖和血脂中的作用機理。這忽略了臨床過程中肝郁狀態(tài)常出現(xiàn)不思飲食、消化不良、消瘦等癥狀，而運用疏肝解郁法同樣可以恢復(fù)機體的正常狀態(tài)[19]。結(jié)合肝郁證相關(guān)臨床病癥特點，筆者推斷肝郁證對糖脂代謝具有雙向調(diào)節(jié)作用，未病狀態(tài)下，肝郁根據(jù)體質(zhì)狀態(tài)影響糖脂代謝；已病狀態(tài)下，肝郁根據(jù)病勢加劇糖脂代謝的失衡。在低血脂、低血糖的狀態(tài)下，肝郁如何影響肝臟糖脂代謝，疏肝解郁法如何調(diào)節(jié)糖脂代謝機制尚不清楚。在今后的研究中，可以通過設(shè)計肝郁證對高血糖與低血糖、高血脂與低血脂的實驗方案，結(jié)合以方測證的方法，運用疏肝解郁方藥進行干預(yù)，探究肝郁證的現(xiàn)代生物學(xué)基礎(chǔ)，對揭示疏肝解郁法調(diào)節(jié)糖脂代謝的作用機制具有重要意義。